胃癌这家伙实在是太凶残了。虽然随着胃镜筛查的普及、治疗模式的成熟,美国等发达国家的胃癌患者5年生存率,已从过去的约20%提高到了30-40%[1-2],但这还远远不够。
毕竟在世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告(GLOBOCAN 2020)里,胃癌仍是全球发病数第五多、致死数第四多的癌症,而且致死数/发病数的比例大约是0.7(76.9万/108.9万)[3],意味着大多数胃癌患者仍难以实现长期生存。
而且胃癌防治的“基本面”,似乎也不能算好:据世卫组织国际癌症研究署估算,如果胃癌风险因素不能被有效管控,按当前趋势继续下去,到2040年时全球胃癌疾病负担将比2020年高出70%,每年新发180万例、130万人因它而死[4]!
胃癌猛于虎也!
面对如此严峻的形势,抗击胃癌该抓住哪些关键点呢?近期在《自然评论·临床肿瘤学》上,美国贝勒大学医学院的两位专家就共同撰文,深度剖析了全球范围内的胃癌流行病学趋势、主要危险因素及其变化情况,并就此提出了未来胃癌防治的几大要点,也是一篇颇具参考价值的好文[5]。
全球胃癌疾病负担概述
众所周知,大多数胃癌的发病都与幽门螺杆菌(Hp)感染有关,因此全球范围内的胃癌发病率,也与Hp流行情况高度相关,东亚和东南亚各国占到全球胃癌发病数的2/3,原因就在于Hp感染的流行。
虽说日本、韩国等国近年来在Hp感染防治上有很大进步,让胃癌发病率进入下降通道,但东亚整体的胃癌发病率仍是北美的5倍以上。好在从全球大趋势来看,胃癌发病率在许多国家都已下降,全球发病数的增长更多与人口数上升有关。
全球胃癌发病率分布图
但值得注意的是,近年来越来越多的早发性胃癌(<50岁)患者被确诊,而且相当多的胃癌患者直到晚期才被确诊,在美国的晚期确诊比例仍高达40%,这部分患者的长期预后尚未经有效治疗明显改善,早筛早诊仍然需要推进。
胃癌的主要危险因素情况
Hp感染
学界认为全球90%的胃癌病因可主要归于Hp感染,而在我国和韩国等胃癌高发国家,可能有50-55%的人口感染了Hp。根据胃癌发病经典的Correa级联假说,Hp感染导致的慢性胃炎首先会引发肠上皮化生,并逐步发展到侵袭性胃腺癌,但仅约17%的感染者最终罹患胃癌,这可能与不同Hp菌株的致癌能力差异有关。
Hp感染并成功定植到胃黏膜上皮细胞后,会产生细胞毒素相关蛋白(CagA)等多种毒力因子,而不同菌株的毒力因子差异就影响了致癌能力,以CagA为例,研究显示东亚流行的Hp菌株中CagA蛋白带有EPIYA-D位点,与促癌磷酸酶SHP-2的结合能力显著高于西方菌株,因此更易导致胃黏膜萎缩和后续的癌症发生[6]。
年龄与性别
胃癌发病风险随年龄上升而增加,且男性的发病风险是女性的2-3倍,75岁以上男性的发病率可达20-50例/每10万人;年龄和性别还与胃癌患者的组织学类型有关,如弥漫型胃癌更多见于低龄(<70岁以下)、女性患者。
吸烟、饮酒、肥胖和代谢异常
众多流行病学研究已证实,吸烟、饮酒均会增加胃癌发病风险,且存在“剂量相关性”,但整体属于较弱的风险因素(研究报告的OR值一般仅在1.1-1.3);肥胖与胃癌发病风险的关系尚无定论,不同流行病学研究结论存在差异,可能与人种及肥胖定义不同有关;2型糖尿病患者的胃癌发病风险稍有升高(OR=1.16)[7]。
饮食因素
在许多病例对照研究中,摄入较多红肉和加工肉类会增加胃癌发病风险,但与前瞻性队列研究结果并不相符;学界认为,加工肉类中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)可能是促癌物,每日摄入量≥0.12 μg,即与胃癌发病风险上升有关。
临床前研究还显示,高盐饮食中的大量氯化钠会导致胃泌素分泌增多,加速胃组织损伤和胃癌细胞增殖,流行病学证据也提示高盐饮食与胃癌发病风险上升有关,且高盐饮食还可能在促癌方面与Hp感染“协同增效”;摄入较高的胆固醇、碳水化合物及辣椒,也可能对胃癌发病有不利影响。
而在预防胃癌方面,有权威机构推荐摄入大量的蔬菜或水果,但保护的具体效果尚有争议;此外来自我国和日本的流行病学研究还显示,常规喝茶尤其是喝绿茶,也与胃癌发病风险下降约30%(OR=0.67-0.68)有关[8]。
药物影响
阿司匹林等各种非甾体类抗炎药(NSAIDs),能够抑制胃癌发生中过表达的COX-2,因此有研究显示使用NSAIDs与胃癌发病风险下降22%有关(RR=0.78),且长期使用能进一步降低风险,但保护作用主要局限于非贲门癌、肠型胃癌。
与NSAIDs类似,他汀类药物也对胃癌有着抗细胞增殖、抗血管生成、免疫调节和促凋亡等多重作用,被视为可能的胃癌预防用药,长期服药者的胃癌发病风险有所下降;抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂(PPI)类药物,则可能通过增加胃泌素加速胃癌发展,但因果关系尚未得到充分证实。
发病风险因素表
遗传因素
有胃癌家族史人群的发病风险是一般人的2-10倍,这主要与3大遗传性综合征,即:遗传性弥漫型胃癌(HDGC,与CDH1/CTNNA1突变有关)、胃腺癌伴近端多发息肉(GAPPS,因APC基因启动子1B区突变致病)和家族性肠型胃癌(FIGC)有关;胃癌也会是Lynch综合征、家族腺瘤性息肉病等遗传综合征的次要表现。
其它危险因素
其它危险因素约导致了全部胃癌的10%,被研究证实的包括EB病毒感染、自身免疫性胃炎及其它自免疾病、Menetrier病(又名巨大性肥厚性胃炎,患者胃癌发病率可达6-10%)等,而Hp以外的胃肠道微生物,如奈瑟菌、消化链球菌等的影响,也可能是导致Hp阴性胃癌(在美国占比高达70%)发病的关键因素。
胃癌的一级/二级预防
由于胃癌确诊后极高的病死率,预防仍然是当前防治胃癌的关键,但大多数国家尚未建立全国性的胃癌筛查体系,因此需要进一步明确胃癌高危人群、减轻胃镜等筛查手段的痛苦并改善可及性,对Hp感染的监测和有效治疗也极为关键。
一级预防
根除Hp感染在降低胃癌发病风险方面的获益,已得到大量随机对照临床研究、前瞻性队列研究和Meta分析的证实,对胃癌发病率较高的国家,将标准抗Hp感染治疗纳入国家性癌症筛查项目,也将具有较高的效价比,而在发病率较低的国家,可能仍需针对高危人群进行重点干预。
二级预防
相比消化道超声检查,上消化道内镜检查(胃镜为主)对早期胃癌的检出率更高,在胃癌发病率较高的国家使用效价比也较好,是韩国和日本国家胃癌筛查体系主要推荐、并被纳入医保的筛查手段,对两国的胃癌防治起到了重要作用。
总结
尽管发病率和死亡率近年来有下降趋势,全球胃癌疾病负担仍相当沉重,对Hp感染的有效管控配合胃镜筛查,才能进一步降低疾病负担,且对我国等胃癌高发国家效果更为显著,但目前尚无筛查模型对胃癌高危人群的定义和风险度进行精准区分,这将是下一步全球胃癌筛查工作的关键。
参考文献:
[1]Li Y, Feng A, Zheng S, et al. Recent estimates and predictions of 5-year survival in patients with gastric cancer: A model-based period analysis[J]. Cancer Control, 2022, 29: 10732748221099227.
[2]https://seer.cancer.gov/statfacts/html/stomach.html
[3]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a Cancer Journal for Clinicians, 2021, 71(3): 209-249.
[4]Morgan E, Arnold M, Camargo M C, et al. The current and future incidence and mortality of gastric cancer in 185 countries, 2020–40: A population-based modelling study[J]. EClinicalMedicine, 2022, 47: 101404.
[5]Thrift A P, Wenker T N, El-Serag H B. Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2023.
[6]陈莫耶, 袁媛. 幽门螺杆菌不同感染阶段的相关毒力因子及其致病性[J]. 世界华人消化杂志, 2012, 20(30): 2937-2943.
[7]Dabo B, Pelucchi C, Rota M, et al. The association between diabetes and gastric cancer: results from the Stomach Cancer Pooling Project Consortium[J]. European Journal of Cancer Prevention, 2022, 31(3): 260-269.
[8]Martimianaki G, Alicandro G, Pelucchi C, et al. Tea consumption and gastric cancer: A pooled analysis from the stomach cancer pooling (StoP) project consortium[J]. British Journal of Cancer, 2022, 127(4): 726-734
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