胃癌这家伙实在是太凶残了。虽然随着胃镜筛查的普及、治疗模式的成熟，美国等发达国家的胃癌患者5年生存率，已从过去的约20%提高到了30-40%[1-2]，但这还远远不够。
毕竟在世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告（GLOBOCAN 2020）里，胃癌仍是全球发病数第五多、致死数第四多的癌症，而且致死数/发病数的比例大约是0.7（76.9万/108.9万）[3]，意味着大多数胃癌患者仍难以实现长期生存。
而且胃癌防治的“基本面”，似乎也不能算好：据世卫组织国际癌症研究署估算，如果胃癌风险因素不能被有效管控，按当前趋势继续下去，到2040年时全球胃癌疾病负担将比2020年高出70%，每年新发180万例、130万人因它而死[4]！
胃癌猛于虎也！
面对如此严峻的形势，抗击胃癌该抓住哪些关键点呢？近期在《自然评论·临床肿瘤学》上，美国贝勒大学医学院的两位专家就共同撰文，深度剖析了全球范围内的胃癌流行病学趋势、主要危险因素及其变化情况，并就此提出了未来胃癌防治的几大要点，也是一篇颇具参考价值的好文[5]。
全球胃癌疾病负担概述
众所周知，大多数胃癌的发病都与幽门螺杆菌（Hp）感染有关，因此全球范围内的胃癌发病率，也与Hp流行情况高度相关，东亚和东南亚各国占到全球胃癌发病数的2/3，原因就在于Hp感染的流行。
虽说日本、韩国等国近年来在Hp感染防治上有很大进步，让胃癌发病率进入下降通道，但东亚整体的胃癌发病率仍是北美的5倍以上。好在从全球大趋势来看，胃癌发病率在许多国家都已下降，全球发病数的增长更多与人口数上升有关。
全球胃癌发病率分布图
但值得注意的是，近年来越来越多的早发性胃癌（<50岁）患者被确诊，而且相当多的胃癌患者直到晚期才被确诊，在美国的晚期确诊比例仍高达40%，这部分患者的长期预后尚未经有效治疗明显改善，早筛早诊仍然需要推进。
胃癌的主要危险因素情况
Hp感染
学界认为全球90%的胃癌病因可主要归于Hp感染，而在我国和韩国等胃癌高发国家，可能有50-55%的人口感染了Hp。根据胃癌发病经典的Correa级联假说，Hp感染导致的慢性胃炎首先会引发肠上皮化生，并逐步发展到侵袭性胃腺癌，但仅约17%的感染者最终罹患胃癌，这可能与不同Hp菌株的致癌能力差异有关。
Hp感染并成功定植到胃黏膜上皮细胞后，会产生细胞毒素相关蛋白（CagA）等多种毒力因子，而不同菌株的毒力因子差异就影响了致癌能力，以CagA为例，研究显示东亚流行的Hp菌株中CagA蛋白带有EPIYA-D位点，与促癌磷酸酶SHP-2的结合能力显著高于西方菌株，因此更易导致胃黏膜萎缩和后续的癌症发生[6]。
年龄与性别
胃癌发病风险随年龄上升而增加，且男性的发病风险是女性的2-3倍，75岁以上男性的发病率可达20-50例/每10万人；年龄和性别还与胃癌患者的组织学类型有关，如弥漫型胃癌更多见于低龄（<70岁以下）、女性患者。
吸烟、饮酒、肥胖和代谢异常
众多流行病学研究已证实，吸烟、饮酒均会增加胃癌发病风险，且存在“剂量相关性”，但整体属于较弱的风险因素（研究报告的OR值一般仅在1.1-1.3）；肥胖与胃癌发病风险的关系尚无定论，不同流行病学研究结论存在差异，可能与人种及肥胖定义不同有关；2型糖尿病患者的胃癌发病风险稍有升高（OR=1.16）[7]。
饮食因素
在许多病例对照研究中，摄入较多红肉和加工肉类会增加胃癌发病风险，但与前瞻性队列研究结果并不相符；学界认为，加工肉类中的N-亚硝基二甲胺（NDMA）可能是促癌物，每日摄入量≥0.12 μg，即与胃癌发病风险上升有关。
临床前研究还显示，高盐饮食中的大量氯化钠会导致胃泌素分泌增多，加速胃组织损伤和胃癌细胞增殖，流行病学证据也提示高盐饮食与胃癌发病风险上升有关，且高盐饮食还可能在促癌方面与Hp感染“协同增效”；摄入较高的胆固醇、碳水化合物及辣椒，也可能对胃癌发病有不利影响。
而在预防胃癌方面，有权威机构推荐摄入大量的蔬菜或水果，但保护的具体效果尚有争议；此外来自我国和日本的流行病学研究还显示，常规喝茶尤其是喝绿茶，也与胃癌发病风险下降约30%（OR=0.67-0.68）有关[8]。
药物影响
阿司匹林等各种非甾体类抗炎药（NSAIDs），能够抑制胃癌发生中过表达的COX-2，因此有研究显示使用NSAIDs与胃癌发病风险下降22%有关（RR=0.78），且长期使用能进一步降低风险，但保护作用主要局限于非贲门癌、肠型胃癌。
与NSAIDs类似，他汀类药物也对胃癌有着抗细胞增殖、抗血管生成、免疫调节和促凋亡等多重作用，被视为可能的胃癌预防用药，长期服药者的胃癌发病风险有所下降；抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂（PPI）类药物，则可能通过增加胃泌素加速胃癌发展，但因果关系尚未得到充分证实。
发病风险因素表
遗传因素
有胃癌家族史人群的发病风险是一般人的2-10倍，这主要与3大遗传性综合征，即：遗传性弥漫型胃癌（HDGC，与CDH1/CTNNA1突变有关）、胃腺癌伴近端多发息肉（GAPPS，因APC基因启动子1B区突变致病）和家族性肠型胃癌（FIGC）有关；胃癌也会是Lynch综合征、家族腺瘤性息肉病等遗传综合征的次要表现。
其它危险因素
其它危险因素约导致了全部胃癌的10%，被研究证实的包括EB病毒感染、自身免疫性胃炎及其它自免疾病、Menetrier病（又名巨大性肥厚性胃炎，患者胃癌发病率可达6-10%）等，而Hp以外的胃肠道微生物，如奈瑟菌、消化链球菌等的影响，也可能是导致Hp阴性胃癌（在美国占比高达70%）发病的关键因素。
胃癌的一级/二级预防
由于胃癌确诊后极高的病死率，预防仍然是当前防治胃癌的关键，但大多数国家尚未建立全国性的胃癌筛查体系，因此需要进一步明确胃癌高危人群、减轻胃镜等筛查手段的痛苦并改善可及性，对Hp感染的监测和有效治疗也极为关键。
一级预防
根除Hp感染在降低胃癌发病风险方面的获益，已得到大量随机对照临床研究、前瞻性队列研究和Meta分析的证实，对胃癌发病率较高的国家，将标准抗Hp感染治疗纳入国家性癌症筛查项目，也将具有较高的效价比，而在发病率较低的国家，可能仍需针对高危人群进行重点干预。
二级预防
相比消化道超声检查，上消化道内镜检查（胃镜为主）对早期胃癌的检出率更高，在胃癌发病率较高的国家使用效价比也较好，是韩国和日本国家胃癌筛查体系主要推荐、并被纳入医保的筛查手段，对两国的胃癌防治起到了重要作用。
总结
尽管发病率和死亡率近年来有下降趋势，全球胃癌疾病负担仍相当沉重，对Hp感染的有效管控配合胃镜筛查，才能进一步降低疾病负担，且对我国等胃癌高发国家效果更为显著，但目前尚无筛查模型对胃癌高危人群的定义和风险度进行精准区分，这将是下一步全球胃癌筛查工作的关键。
参考文献：
[1]Li Y, Feng A, Zheng S, et al. Recent estimates and predictions of 5-year survival in patients with gastric cancer: A model-based period analysis[J]. Cancer Control, 2022, 29: 10732748221099227.
[2]https://seer.cancer.gov/statfacts/html/stomach.html
[3]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a Cancer Journal for Clinicians, 2021, 71(3): 209-249.
[4]Morgan E, Arnold M, Camargo M C, et al. The current and future incidence and mortality of gastric cancer in 185 countries, 2020–40: A population-based modelling study[J]. EClinicalMedicine, 2022, 47: 101404.
[5]Thrift A P, Wenker T N, El-Serag H B. Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2023.
[6]陈莫耶, 袁媛. 幽门螺杆菌不同感染阶段的相关毒力因子及其致病性[J]. 世界华人消化杂志, 2012, 20(30): 2937-2943.
[7]Dabo B, Pelucchi C, Rota M, et al. The association between diabetes and gastric cancer: results from the Stomach Cancer Pooling Project Consortium[J]. European Journal of Cancer Prevention, 2022, 31(3): 260-269.
[8]Martimianaki G, Alicandro G, Pelucchi C, et al. Tea consumption and gastric cancer: A pooled analysis from the stomach cancer pooling (StoP) project consortium[J]. British Journal of Cancer, 2022, 127(4): 726-734
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