来源:生物谷原创 2023-07-25 14:19
ARAC(1-β-阿拉伯呋喃核苷或阿糖胞苷)是治疗急性髓系白血病和其他血液病的最有效的化疗药物。为了达到AraC的治疗效果,患者需要接受大剂量AraC(HIDAC)化疗方案。
ARAC(1-β-阿拉伯呋喃核苷或阿糖胞苷)是治疗急性髓系白血病和其他血液病的最有效的化疗药物。为了达到AraC的治疗效果,患者需要接受大剂量AraC(HIDAC)化疗方案。虽然HIDAC在治疗AML方面是有效的,但它会导致严重的小脑神经毒性。
有研究表明,AraC通过诱导小脑神经元,特别是小脑颗粒神经元(CGN)发生程序性细胞死亡而引起神经毒性。然而,这只在开发过程中对不成熟的CGN显示出来。值得注意的是,AraC介导的神经毒性在50岁以上的患者中普遍存在,因为他们更有可能接受HIDAC。
图片来源:https://doi.org/10.1038/s41419-023-05979-7
近日,来自新加坡国立大学的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“AraC interacts with p75NTR transmembrane domain to induce cell death of mature neurons”的文章,该研究揭示了Arac与p75NTR跨膜区相互作用诱导成熟神经元细胞死亡。
阿糖胞苷(AraC)是包括急性髓系白血病在内的多种癌症的主要治疗方法之一。然而,在大剂量AraC化疗方案后,患者出现严重的神经毒性和中枢神经系统细胞死亡,导致小脑性共济失调、构音障碍、眼震、嗜睡和嗜睡。
Arac可诱导分裂细胞的凋亡。然而,它导致成熟神经元轴突变性和细胞死亡的机制尚不清楚。研究者假设死亡受体p75NTR的上调与接受AraC治疗的白血病患者的AraC介导的神经变性和细胞死亡有关。
为了确定AraC-p75NTR信号在成熟神经元细胞死亡中的作用,研究者使用了来自p75NTR基因敲除小鼠和p75NTRCys259小鼠的成熟小脑颗粒神经元的原代培养。免疫组织化学和免疫印迹法检测突起变性、细胞死亡和p75NTR信号转导。为了评估AraC和p75NTR之间的相互作用,研究者进行了细胞热移和AraTM分析以及Homo-FRET各向异性成像。
研究者发现,AraC以p75NTR依赖的方式诱导成熟小脑颗粒神经元的轴突变性和程序性细胞死亡。从机制上讲,Protein252和Cystein256残基促进AraC与p75NTR跨膜区的相互作用,导致p75NTR从NFκB生存途径解偶联。这反过来通过募集TRAF6到p75NTR来加剧细胞死亡/JNK通路的激活。
AraC/p75NTR相互作用调控神经元死亡的分子机制
图片来源:https://doi.org/10.1038/s41419-023-05979-7
综上所述,本研究结果表明,p75NTR通过将p75NTR从NFJNK B途径解偶联,加剧细胞死亡/κ途径,从而促进了AraC诱导的成熟CGN细胞死亡,从而促进了小脑的变性。研究者的结果阐明了AraC介导的成熟神经元轴突变性和细胞死亡的分子机制,为开发抗AraC在中枢神经系统的副作用的治疗方法提供了新的分子靶点。(生物谷 Bioon.com)
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