Cell子刊：补充酪氨酸，改善化疗效果

来源：生物世界 2023-10-30 14:12

该研究发现了酪氨酸分解代谢调控化疗敏感性的新机制；揭示了化疗压力下，卵巢癌肿瘤细胞内FAH代谢产物富马酸通过在核内结合REV1而抑制了跨损伤DNA合成

中山大学潘超云/姚书忠/刘军秀团队在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Tyrosine catabolism enhances genotoxic chemotherapy by suppressing translesion DNA synthesis in epithelial ovarian cancer 的研究论文。

 

利用卵巢癌疾病模型，该团队首次发现酪氨酸分解代谢显著增强化疗效果，并揭示酪氨酸代谢产物富马酸，通过抑制跨损伤DNA合成（Translesion DNA Synthesis, TLS），促进基因毒性化疗药物敏感性的分子机制，为临床上应用膳食酪氨酸改善化疗效果提供了重要理论依据。

 

研究团队以卵巢癌为主要疾病模型，首先利用氨基酸代谢相关基因shRNA文库进行筛选，发现干预酪氨酸分解代谢能够抑制基因毒性化疗药物造成的DNA损伤。富马酸乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydrolase，FAH）催化酪氨酸分解通路的最后一步反应，而敲低FAH显著降低化疗药物诱导的DNA损伤与细胞凋亡。研究团队利用TCGA数据库和卵巢癌患者来源的样本进行了临床相关性分析，发现肿瘤细胞内FAH表达水平与化疗敏感性密切相关。

研究团队随后通过多种分子和细胞生物学手段发现，基因毒性药物导致卵巢癌肿瘤细胞发生系统的代谢重编程，表现为：细胞内活性氧水平显著升高；线粒体有氧氧化受到抑制，葡萄糖大量无氧氧化并生成乳酸；谷氨酰胺通过谷氨酰胺分解作用（glutaminolysis）补充TCA循环代谢中间产物来促进合成代谢，并发生谷氨酰胺还原羧化（glutamine carboxylation），这些谷氨酰胺代谢相关途径所产生中间代谢产物富马酸也主要在胞浆和线粒体内；而FAH介导的酪氨酸分解代谢是补充细胞核内富马酸库（nuclear fumarate pool）的主要来源。化疗压力下肿瘤细胞内活性氧水平的升高，导致FAH M308位点发生甲硫氨酸残基氧化而大量入核，细胞核内的FAH被招募到染色质上并产生富马酸。分子动力学模拟及体外生化实验显示，FAH产生的富马酸可以直接结合到REV1 R516位点，抑制REV1与REV7相互作用，而导致TLS受到抑制。

FAH表达在卵巢癌肿瘤组织中有显著下调趋势，并且随疾病进展持续下降，可能导致肿瘤细胞内酪氨酸分解代谢流下调而降低化疗敏感性。研究团队利用卵巢癌小鼠模型发现，在饮食中补充酪氨酸，能显著提高化疗效果，并降低化疗抵抗的风险，尤其是针对FAH低表达的肿瘤。

总的来说，该研究发现了酪氨酸分解代谢调控化疗敏感性的新机制；揭示了化疗压力下，卵巢癌肿瘤细胞内FAH代谢产物富马酸通过在核内结合REV1而抑制了跨损伤DNA合成；并提出了通过添加膳食酪氨酸改善卵巢癌患者化疗的新思路，值得进一步临床试验验证。

中山大学卵巢癌研究团队潘超云副教授、姚书忠教授和刘军秀教授为论文共同通讯作者。团队副研究员李洁医师是论文第一作者兼共同通讯作者，硕士生郑翠苗和博士生麦秋文为共同第一作者。