非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 是非酒精所致的肝细胞中脂肪过度沉积的临床综合征，可能导致严重的肝脏表现，如脂肪性肝炎、肝纤维化/肝硬化和肝癌。肝脏 X 受体 (Liver X Receptors, LXRs) α/β (LXRα 和 LXRβ) 是一类脂质激活的核受体，它们充当脂质代谢的主要调节器，并在调控各种代谢过程中发挥关键作用，包括脂质代谢、炎症和免疫反应。值得注意的是，NAFLD 的进展特点包括甘油三酯和胆固醇的积累增加，肝内脂质新生、线粒体功能障碍和炎症加剧，所有这些都高度归因于 LXRs 信号的失调。

韩国的 Tae Hyun Kim 团队在 Cells 期刊发表了综述，从细胞角度理解肝脏中 LXRs 如何整合各种信号通路并调节代谢平衡，利用最新的研究进展，为 NAFLD 及相关代谢性疾病的治疗策略提供新的见解。

文章背景

肝脏脂质代谢的平衡和稳态是通过脂质的众多细胞过程之间的动态相互作用来维持的，包括细胞摄取；脂肪酸 (Fatty Acids, FAs) 的从头合成；以甘油三酯和/或脂滴的形式储存；线粒体 FAs 氧化和脂肪分解；以极低密度脂蛋白 (Very Low-Density Lipoproteins, VLDLs) 形式分泌酯化 FAs。破坏这些过程中的任何一个都会导致肝脏中的脂质代谢失调，导致代谢性肝病的发展，如 NAFLD。

在受代谢应激影响的众多信号分子中，核受体 (Nuclear Receptors, NRs) 作为 NAFLD 的潜在治疗靶点引起了广泛关注。虽然 NR 主要分为七个亚家族 (NR0-NR6)，但属于 NR1 亚家族的一些 NR 与营养控制和能量稳态有关。大多数 NR1 受体已被确定为脂质敏感受体，可控制下游靶基因表达，以响应脂质代谢物水平的变化，例如氧甾醇、FAs、甲状腺激素、类固醇激素和胆汁酸。这些 NR1 受体包括 LXRs、过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR) 和法尼醇 X 受体 (FXR)。本综述强调了从细胞角度理解 LXRs 在 NAFLD 进展中的特征和病理生理学作用方面取得的最新进展。

综述内容

全身新陈代谢的主要调控因子：LXRs

LXRs 是一类核受体，以其在调控脂质和胆固醇代谢中的作用而著名。有两种亚型，LXRα 和 LXRβ，它们在不同组织中的分布有所不同，但其在不同代谢组织中的具体作用仍在研究中。虽然 LXRα 和 LXRβ 在 DNA 结合和配体结合领域的氨基酸序列大致相似，但它们在与共调控因子的相互作用方面存在差异。LXRα 更倾向于与抑制因子交互作用，而 LXRβ 与共激活因子的相互作用更强。LXRs 通过与视黄醇类 X 受体 (Retinoid X Receptors, RXRs) 形成异源二聚体，并在 DNA 上的 LXRs 响应元素 (LXREs) 上结合以进行转录激活。在没有配体结合的情况下，异源二聚体与共抑制因子结合在一起，但配体的结合会导致构象的变化，从而释放共抑制因子并招募共激活因子，从而调节转录活性。

图为内源性 LXRs 激动剂的结构。

LXRs 在多个生理过程中扮演关键角色。它们调控脂质代谢，促进脂质合成和脂肪酸储存，同时调节脂质分解和脂肪酸氧化。LXRs 在胆固醇代谢中起关键作用，促进胆固醇的逆向转运和排泄，同时抑制胆固醇的合成和吸收。此外，它们具有抗炎性特性，可以抑制多种炎症信号通路，尤其是通过抑制 NF-κB 信号传导来实现。LXRs 还通过与微生物配体相互作用来调节免疫应答，具有保护作用，特别是在感染时诱导抗凋亡因子的表达。LXRs 在代谢、炎症和免疫调控中具有复杂而多面的作用，对代谢性疾病和免疫相关疾病的研究具有重要意义，尽管它们在不同组织和情境中表现出不同的效应，需要进一步研究来充分了解其功能和潜在治疗应用。

图为 LXRs 对胆固醇摄取、转运和排泄的控制。

LXRs 在 NAFLD 进展中的作用以及在 NAFLD 治疗中的潜在应用

NAFLD 是代谢紊乱疾病的主要表现之一，包括非酒精性脂肪肝炎和纤维化/肝硬化，涉及多种细胞类型的综合代谢变化。LXRs 在脂质代谢和炎症信号传导中的关键作用使其在 NAFLD 治疗中担当着重要角色。研究发现，NAFLD 患者的肝脏 LXRs 表达与疾病严重程度相关，但这一发现是多种肝脏组织细胞类型的整合表达，其在 LXRs 功能上有相似又不同之处。LXRs 被认为是治疗 NAFLD 等疾病的潜在靶点，但需要进一步研究以深入理解其在不同细胞类型和病理情况下的功能。

文章总结

鉴于非酒精性脂肪性肝病复杂病因，识别与其严重程度显著相关的新靶点将对开发克服代谢紊乱的治疗策略具有重要价值。有临床数据和实验证据已证明了 LXRs 在维持代谢稳态所涉及的各种细胞过程中的关键作用。然而，我们对 LXRs 在特定细胞类型和细胞间通信背景下的全面作用的理解仍然不完整，目前的药理干预策略也存在一些限制。通过最小化副作用进行对 LXRs 通路的组织和/或异构体选择性调节可能具有潜在的治疗潜力，这将对开发针对 NAFLD 及其相关代谢并发症的治疗策略具有重要价值。

原文出自 Cells 期刊

Kim, H.; Park, C.; Kim, T.H. Targeting Liver X Receptors for the Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Cells 2023, 12, 1292. https://www.mdpi.com/2275760

相关特刊

Novel Advances in Cellular and Molecular Mechanisms Governing Liver Pathophysiology

https://www.mdpi.com/journal/cells/special_issues/NM1VPO667J

主编：Cord Brakebusch, The University of Copenhagen, Denmark; Alexander E. Kalyuzhny, Neuroscience, USA

主要发表细胞生物学、分子生物学和生物物理学方面研究。目前已被 SCIE (Web of Science)、PubMed、MEDLINE、PMC 等数据库收录。

2022 Impact Factor: 6.0

2022 CiteScore: 9.0

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Time to Publication: 39 Days

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