来源：生物世界 2024-02-18 09:32
癫痫是一种常见的神经系统疾病，影响0.8%-1%的人口，约30%的癫痫患者属于药物难治性癫痫。
复旦大学生命科学学院赵世民教授团队在 Cell Discovery 期刊发表了题为：Ketogenic diet-produced β-hydroxybutyric acid accumulates brain GABA and increases GABA/glutamate ratio to inhibit epilepsy 的研究论文。
该研究揭示了生酮饮食抗癫痫的机制，生酮饮食产生的β-羟基丁酸（BHB）可积累大脑内γ-氨基丁酸（GABA）并增加GABA/谷氨酸比值，从而抑制癫痫发作。
癫痫是一种常见的神经系统疾病，影响0.8%-1%的人口，约30%的癫痫患者属于药物难治性癫痫。癫痫发作主要是由于兴奋性和抑制性神经递质的相对失衡，包括谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA），导致大脑中神经元的异常和过度同步放电。
在中枢神经系统（CNS）中，GABA主要由谷氨酸脱羧酶（GAD1）产生，它在GABA能轴突末端内脱羧谷氨酸。人大脑颞叶的发作间期癫痫活动严重依赖于GABA的去极化作用。中枢谷氨酸和GABA稳态的紊乱一直与神经系统疾病有关，例如精神分裂症和癫痫。现有的抗癫痫机制包括通过直接与Cl-竞争，以异构激活囊泡型谷氨酸转运体，抑制突触前谷氨酸的释放，并增加脑脊液中GABA的水平。β-羟基丁酸（BHB）可以在星形胶质细胞中通过脂肪酸氧化或氨基酸分解产生，并在所有脑细胞类型的线粒体中代谢。在体外海马中，BHB的存在增强了KATP通道的开放概率。
谷氨酸是脊椎动物神经系统中最丰富的兴奋性神经递质，谷氨酸可以通过谷氨酸脱氢酶（GDH）转化为α-酮戊二酸（α-KG），进入三羧酸循环，或通过谷氨酸脱羧酶（GAD1）转化为GABA。有研究认为，SIRT4通过对GDH进行ADP核糖基化抑制酶活性，限制谷氨酸和谷氨酰胺的分解代谢。GDH产生的氨转化为氨甲酰磷酸（CP），自发形成蛋白质赖氨酸氨甲酰化（CP-K），激活线粒体蛋白质，包括尿素循环中的鸟氨酸氨甲酰化酶（OTC）；CP-K对OTC的影响通过线粒体sirtuin SIRT4逆转。SIRT4调节GDH活性和GABA/谷氨酸比值，从而决定神经元的兴奋。CP-K和SIRT4可能调节谷氨酸和GABA的稳态，从而决定癫痫控制中的GABA/谷氨酸比值。
该研究发现，生酮饮食产生的β-羟基丁酸（BHB）增强脑γ-氨基丁酸（GABA）和GABA/谷氨酸比值，从而抑制癫痫。从机制上来说，生酮饮食产生的BHB，抑制HDAC1/HDAC2，增加H3K27乙酰化，并在转录水平上调SIRT4和谷氨酸脱羧酶1（GAD1）。BHB诱导的SIRT4去氨基化和失活谷氨酸脱氢酶，以保留谷氨酸用于GABA合成，而GAD1上调增加了小鼠脑GABA/谷氨酸比值，以抑制神经元的兴奋。注射BHB抑制了戊四氮诱导的小鼠癫痫，BHB介导的癫痫缓解需要高GABA水平和GABA/谷氨酸比值。
这些结果确定了BHB是生酮饮食的主要抗癫痫代谢物，并表明BHB可能作为一种比生酮饮食更安全的替代抗癫痫药物。
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