长期以来，以红霉素为代表的大环内酯类药物是百日咳治疗及预防的首选抗菌药物。但是在 2001 年开始的全球百日咳计划（Global Pertussis Initiative，GPI）的推动下，国内外对百日咳的研究逐步深入。美国、芬兰、法国、伊朗、日本以及中国等都有关于大环内酯类耐药百日咳的报道 [1]，这与推荐首选大环内酯类治疗已呈明显矛盾。
2023 年 12 月 28 日，我国发布了百日咳诊疗方案（2023 版），并有学者强调临床医务人员需要及时转变经验性治疗方案。
故本文结合 1 例儿童百日咳治疗实践案例，讨论学习最新治疗意见。
1、病史简介
入院情况
患儿男，2 月 13 天，因「咳嗽 1 月，加重 2 周」入院。
现病史：患儿 1 月前无明显诱因出现咳嗽，呈阵发性痉性串咳，次数不多，有痰不易咳出，无气促、喘息等不适，自行予口服药物治疗（具体不详）后仍有咳嗽；2 周前痉挛性咳嗽次数增多、程度加重，家中予雾化治疗（具体不详）后仍有痉挛性咳嗽。就诊外院后接受「乳酸红霉素、氨溴索、沙丁胺醇」等治疗 4 天，仍有反复痉挛性咳嗽。
疫苗接种史：出生后至今仅接受乙肝疫苗及卡介苗。
查体：体温 36.5 ℃，呼吸 31 次/分，心率 125 次/分，体重 5.4 kg，身长 57 cm。神清，精神欠佳。咽充血，未见渗出。双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，其余查体均阴性。
入院前外院辅助检查：血常规：白细胞 10.01 × 10^9/L，中性粒细胞计数 1.72 × 10^9/L，淋巴细胞计数 7.27 × 10^9/L，血小板 457.00 × 10^9/L；呼吸道多重病原体靶向测序报告：①百日咳鲍特菌，序列数 62361（大环内酯耐药，耐药基因 23S rRNA：A2047G，序列数 4539）；②金黄色葡萄球菌，序列数 17；③鼻病毒 C 型，序列数 17667 条。
入院后辅助检查：血常规：白细胞 12.20 × 10^9/L，中性粒细胞计数 1.89 × 10^9/L，淋巴细胞计数 8.83 × 10^9/L，血小板 338.00 × 10^9/L，hs-CRP 0.06 mg/L。
入院诊断：1. 百日咳 2. 鼻病毒感染
入院后治疗方案及结局
结合患儿持续性加重的痉挛性咳嗽、精神差，血常规白细胞以淋巴细胞为主，hsCRP 正常，肺部未闻及明显干湿性啰音，呼吸道病原体检查示百日咳鲍特菌，其序列数高且检出耐药基因（23S rRNA：A2047G），考虑耐大环内酯百日咳鲍特菌感染。
治疗上予以复方磺胺甲噁唑片 0.16 g，po，bid，并先后予以雾化吸入注射用干扰素 α-1b、吸入布地奈德抗炎、特布他林舒张支气管，静滴氨溴索，口服果糖二磷酸钠口服溶液、地衣芽孢杆菌活菌颗粒等。期间患儿依从性可，未出现药物不良反应。
治疗 9 日后，患儿偶有单声轻咳，程度不重。辅助检查：血常规：白细胞 8.58 × 10^9/L，中性粒细胞计数 1.30 × 10^9/L，淋巴细胞计数 6.48 × 10^9/L；hs-CRP 0.02 mg/L；其余辅助检查无明显异常，予以出院。
2、治疗经验与讨论
百日咳治疗药物选择策略
阿奇霉素的耐受性及依从性优于红霉素，且阿奇霉素组织浓度更高，故阿奇霉素被认为治疗百日咳的一线用药。美国 CDC 推荐阿奇霉素应用于 1 月龄以下的婴儿，对于 1 月龄以上选用红霉素、阿奇霉素、或克拉霉素 [2]。阿奇霉素的推荐使用量为：6 月龄以下 10 mg/kg，连用 5 d，6 个月龄以上，第 1 天用 10 mg/kg，第 2～5 天为 5 mg/kg[3]。
但百日咳鲍特菌耐药的报道及相关研究屡见报道：
北京地区 2013 年至 2014 年百日咳菌株对红霉素的耐药率高达 91.9%，该研究发现除 1 株菌株外，所有红霉素耐药株含有 23S rRNA 基因 A2047G 突变 [4]。2012-2017 年分离得到的 18 株百日咳鲍特菌进行红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、左氧氟沙星、克林霉素药敏试验研究，发现只有 1 株对所有抗生素敏感，剩余 17 株对其他抗生素均有不同程度耐药，其中红霉素耐药率高达 94.44 % [5]。2016-2018 年 ＜ 1 岁儿童鼻拭子检出的 34 株百日咳鲍特菌中 28 株（82.35 %）对红霉素耐药，6 株敏感。所有红霉素耐药株均检测到 23S rRNA 基因 A2047G 位点突变 [6]。2018-2020 年又检出 35 株百日咳鲍特菌菌株，其中 27 株（77.14 %）对红霉素、阿奇霉素、克拉霉素均耐药，2 株对红霉素和阿奇霉素耐药，对克拉霉素敏感，6 株对 3 种抗生素均敏感；部分耐药株携带甲基化酶基因 ermA（27.6 %，8/29）和ermB（31.0 %，9/29），耐药株均检出 A2047G 位点突变 [7]。
百日咳鲍特菌一旦发生 23 rRNA 基因结构域中 A2047G 突变，则结构改变，大环内酯分子和核糖体的亲和力降低，阻止抗生素的结合，导致百日咳鲍特菌对大环内酯类药物耐药。
2 月以上儿童、成人百日咳治疗策略
2023 年 12 月《百日咳诊疗方案》[8] 指出：
鉴于国内百日咳鲍特菌对大环内酯类抗菌药耐药率高，> 2 月龄的儿童和成人，若存在使用大环内酯类的禁忌证、不能耐受大环内酯类或感染耐大环内酯类的菌株，可使用复方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP）：口服，≥ 2 月龄儿童 20/4 mg/kg/次，成人 800 /160 mg/次，q12h，疗程 14 天。
姚开虎等人 [9] 指出：
鉴于目前国内耐药菌的持续传播流行，建议对于 2 月龄以上的百日咳患儿，经验治疗不应继续首选大环内酯类抗菌药物，应首选 TMP-SMZ，根据年龄或体重确定给药剂量，并坚持用药 14 d。
强调足 14 天疗程 [8、9]，较 2017 年《中国儿童百日咳诊断及治疗建议》[10]「复方磺胺甲噁唑片方案 50 mg/（kg·d），分两次口服，疗程 3～5 d」 中的推荐疗程更长。这一推荐意见的改变，是因为一系列研究显示短期给药（＜ 7 d）并不足以确保清除细菌，且更容易筛选出耐药 [9]。
2 个月以下儿童百日咳治疗策略
对于 2 月以下儿童，因 SMZ-TMP 可与胆红素竞争在血浆蛋白上的结合部位，增加新生儿胆红素脑病发生的危险性，因此 SMZ-TMP 在 2 个月以下婴儿的应用属禁忌，此外使用前还需除外 G-6-PD 缺乏症 [10]。
2018 年检出的 211 株百日咳杆菌对抗菌药物的敏感性实验结果显示红霉素、阿奇霉素和克林霉素对 138 株（65.4 %）菌株的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）均 > 256.000 mg/L。氨苄西林、头孢曲松、头孢哌酮/舒巴坦、美罗培南和甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑对菌株的 MIC90 分别为 0.190、0.190、0.094、0.094 和 0.750 mg/L；哌拉西林/他唑巴坦对所有菌株的 MIC 均 < 0.016 mg/L。
同时发现使用头孢哌酮/舒巴坦或哌拉西林/他唑巴坦的患儿单药治疗 2 周 [46/48（95.8%）比 46/57（80.7%）]、出院后 1 周 [45/46（97.8 %）比 39/47(83.0 %)] 和出院后 2 周 [45/45（100.0%）比 41/47（87.2%）] 鼻咽部细菌阴转率均高于使用红霉素或阿奇霉素治疗的患儿，差异均有统计学意义 [11]。
姚开虎等人 [9] 也建议 2 个月以下儿童可选择 β 内酰胺类药物，同时指出了有的品种在允许剂量范围内需要使用较大剂量 [如氨苄西林 100 mg/（kg·d）]，而有的品种可能完全无效，需及时更换药物，疗程可能需要延长（＞ 14 d），有条件的情况下应评估病原清除情况。
百日咳的预防
百日咳暴露后使用抗菌药物预防的用药方案与治疗方案相同。
但最提倡的是接种疫苗，其中包括孕母免疫策略，即通过母体接种疫苗，不仅可以保护孕妇免受感染，还可以通过胎盘将抗体传给胎儿，从而达到对小婴儿的双重保护。目前研究结果显示孕母免疫策略是较为成功和有效预防婴儿百日咳的干预措施，未来可能会将孕母免疫策略纳入我国免疫规划中，来保护尚未接种疫苗的小婴儿 [12]。
推荐 7 岁以上儿童、成人及孕妇接种 Tdap 疫苗，即白喉（减量）、破伤风及无细胞百日咳（减量）混合疫苗，又称百日咳混合疫苗，孕妇应在孕期的 27～36 周之间接受一剂 [13]。现在美国已经上市两款 Tdap 疫苗：Boostrix 和 Adacel，但目前未在中国大陆上市。
作者：蔡泽政
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