近年来，肿瘤生物治疗取得了长足的进步。2004年美国临床肿瘤学会ASCO会以重点强调了靶向治疗，同时提出了联合用药及多靶向药物的概念。目前靶向治疗药物主要有具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂、针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体、酪氨酸激酶受体抑制剂、抗肿瘤血管生成的药物、血管内皮生长因子受体抑制剂、抗CD20的单抗、IGFR-1激酶抑制剂、mTOR激酶抑制剂、泛素-蛋白酶体抑制剂以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂等。现本文就应用表皮生长因子受体阻滞剂治疗胃癌的疗效具体分析如下。
1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)
代表药物有吉非替尼(gefitinibiressa)、埃罗替尼(erlotinib, tarceva)、拉帕替尼(lapatinib)等. 吉非替尼是第一个被FDA批准的强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂, 2005年在我国上市. 一项使用吉非替尼每天250 mgpo治疗贲门癌和食管癌的Ⅱ期临床研究报告: 患者中位缓解期(mean duration)4.6 mo, 临床总有效率达30%. 使用吉非替尼后EGFR的磷酸化状态显著下降, 通过检测增殖性核抗原Ki-67的表达发现细胞增殖受到明显抑制.
2 抗EGFR单抗(Anti-EGFR monoclonalantibodies)
代表药物如西妥昔单抗(cetuximab,erbitux)、EMD72 000单抗等. 西妥昔单抗是IgG1嵌合mAb, 对EGFR具有高度的亲和力和特异性, 能阻止EGFR与其天然配体结合, 打断细胞自泌性无限增殖的恶性循环, 抑制肿瘤细胞增殖, 诱导细胞凋亡, 2006年在我国上市.某学者于2006年在ASCO年会上报告采用西妥昔单抗治疗胃癌和食管癌的Ⅰ期临床研究. 37例患者入组, 第1周400 mg/m2, 以后250 mg/m2·wk, 连用5 wk, 联合紫杉醇50 mg/m2·wk,卡铂(AUC为6)连续6 wk, 同时给予50.4 Gy放疗. 30例完成临床试验, 其中67%的患者达到临床完全缓解(clinical complete response). 43%的患者达到病理完全缓解(pathologic completeresponse), 主要副作用包括脱水、食管炎、皮疹.这个试验的初步结果显示化疗联合抗EGFR靶向治疗对胃癌和食管癌有良好的抗肿瘤活性.
3 抗HER-2单抗(Anti-HER-2 monoclonalantibodies)
代表药物为曲妥珠单抗(trastuzumab,herceptin), 帕妥珠单抗(pertuzumab, Omnitarg).EGFR与同属于erbB家族成员的HER-2能形成异二聚体, 被HER-2激酶激活磷酸化可启动信号转导增强细胞恶性转化和促进肿瘤进展. 曲妥珠单抗是1998年美国FDA批准上市的第一种重组DNA衍生的人源化mAb, 通过与HER2受体特异性结合影响生长信号的传递, 他还可以下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子活性.2002年进入我国市场, 商品名为“赫赛汀”. 帕妥珠单抗为第二代重组人源化单克隆抗HER-2抗体, 与HER-2受体胞外Ⅱ结合域结合阻止与其他HER-2受体之间的二聚化. 有学者运用显色原位杂交技术(chromogenic in situ hybridization)检测131例胃癌组织标本和100例贲门癌组织标本, 结果16例(12.2%)胃癌标本和24例(24%)贲门癌标本HER-2/neu过度表达 因此采用抗HER-2的mAb封闭HER-2信号通路可能是一个有效治疗HER-2阳性胃癌的新途径.
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