胆管癌-cholangiocarcinoma
2021年07月10日讯 /
生物谷BIOON/ --信达生物制药(Innovent Biologics)近日宣布,国家药品监督管理局(NMPA)已经正式受理成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1/2/3抑制剂pemigatinib片(商品名:达伯坦,英文商标:Pemazyre)的新药上市申请(NDA):用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗、且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。
pemigatinib是一种选择性FGFR受体酪氨酸激酶抑制剂,由Incyte与信达生物共同开发,信达生物负责大中华区(大陆、香港、澳门、台湾)的商业化。2021年6月21日, pemigatinib在台湾市场获批(商品名:达伯坦®),这是信达生物获批的第一款小分子药产品。
pemigatinib NDA提交是基于一项2期开放性、单臂、多中心研究(CIBI375A201,NCT04256980)的结果。该研究在既往接受过至少一线系统治疗失败的、伴FGFR2融合或重排的、手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌受试者中开展,评估了pemigatinib的疗效和安全性。该研究是在国外开展的FIGHT-202研究(INCB 54828-202, NCT02924376)的桥接试验。2项研究的主要终点均为基于独立影像委员会(IRRC)根据实体瘤评价标准V1.1评价的客观缓解率(ORR)。
FIGHT-202研究中共入组了108例胆管癌患者,接受pemigatinib 13.5mg口服治疗。结果显示,pemigatinib治疗显示出持久的
肿瘤缓解。基于IRRC评估确认的ORR为37%(n=40;95%CI:27.9%,46.9%),包括4例完全缓解(CR=3.7%)和36例部分缓解(PR=33.3%),中位缓解持续时间(DOR)为8.1个月(95%CI:5.7,13.1)、中位无进展生存期(PFS)为7.0个月(95%CI:6.1,10.5)、中位总生存期(OS)达17.5个月(95%CI:14.4,22.9)。共有147例受试者被纳入安全性分析,结果显示pemigatinib具有良好的耐受性,最常见的
不良反应为高磷酸血症,发生率为58.5%。CIBI375A201研究作为FIGHT-202研究的国内桥接部分,已达到预先定义的和中国监管机构沟通的主要研究终点。
Pemazyre-pemigatinib(FGFR抑制剂,图片来源:medchemexpress.cn)
胆管癌(cholangiocarcinoma,CCA)是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤,按所发生的部位可分为肝内胆管癌(iCCA)和肝外胆管癌(eCCA)两大类。近年来胆管癌的发病率逐年升高,手术是唯一具有治愈潜力的治疗方式。但是大部分胆管癌患者在初诊时即为不可切除性
肿瘤或存在转移,失去了手术根治的机会。对于不可切除、存在转移的或手术后复发的胆管癌患者,一线标准治疗为顺铂联合吉西他滨,其疗效差强人意,总生存期小于1年。
FGFR基因变异存在于多种类型的人类肿瘤中,主要通过FGFR基因扩增、突变、染色体易位以及配体依赖性活化引起的FGFR信号异常。成纤维细胞生长因子受体信号通过促进肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成来促进恶性
肿瘤的发展。包括pemigatinib在内的选择性FGFR抑制剂的早期临床研究结果显示,该类药物具有可耐受的安全性,在存在FGF/FGFR变异受试者中具有临床获益的初步迹象。
pemigatinib是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂。Pemazyre(pemigatinib)于2020年4月获得美国批准、于2021年3月获得日本和欧盟批准。值得一提的是,Pemazyre是美国、日本、欧盟批准的第一款针对胆管癌的靶向疗法,该药可通过阻断肿瘤细胞中的FGFR2来阻止
肿瘤细胞的生长和扩散。由于胆管癌是一种医疗需求严重未满足的毁灭性癌症,Pemazyre之前已被授予了孤儿药资格、突破性药物资格、优先审查资格、加速评估。
Truseltiq-infigratinib分子结构式(图片来源:selleck.cn)
胆管癌新药方面,2021年5月,美国
FDA加速批准另一款FGFR激酶抑制剂Truseltiq(infigratinib),用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌(CCA)患者。Truseltiq是一种口服、ATP竞争性、选择性FGFR酪氨酸激酶抑制剂。
2期临床结果显示,先前接受过至少一种疗法的晚期CCA患者中,Truseltiq治疗的客观缓解率(ORR)为23%(95%CI:16-32%)、中位缓解持续时间(DoR)5.0个月(95%CI:3.7-9.3个月)。
在大中华区,联拓生物(LianBio)根据2020年8月与BridgeBio建立的战略联盟,获得了infigratinib的
肿瘤学授权许可,并负责该药物在大中华区(中国大陆、香港、澳门)的临床开发、注册申请和未来的商业运营。
derazantinib-futibatinib(图片来源:Wikipedia & macklin.cn)
此外,仑胜医药也正在开发一款口服泛FGFR抑制剂derazantinib。在针对含有FGFR2基因融合的肝内胆管癌(iCCA)患者的1/2期临床研究中,derazantinib治疗的客观缓解率(ORR)为21%(比标准化疗高近3倍)、疾病控制率(DCR)为74.8%、中位无进展生存期(PFS)为7.8个月。目前,仑胜医药合作伙伴Basilea正在针对美国和欧洲含有FGFR2融合基因的二线iCCA患者进行一项类似的全球注册研究。
今年5月,大鹏制药公布了共价FGFR抑制剂futibatinib一项2期临床研究的结果:在携带FGFR2基因重排(包括基因融合)、接受过至少一种疗法治疗失败的局部晚期或转移性肝内胆管癌(iCCA)患者中,futibatinib治疗的客观缓解率(ORR)达到了41.7%。次要终点方面,缓解持久,中位缓解持续时间(DOR)为9.7个月,72%的缓解时间≥6个月,疾病控制率(DCR)为82.5%。中位无进展生存期(PFS)为9.0个月、中位总生存期(OS)为21.7个月,72%的患者在12个月时存活。(生物谷Bioon.com)
原文出处:信达生物、联拓生物、仑胜医药、大鹏制药、生物谷
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