肿瘤过继性T细胞疗法(adoptive T-cell therapy,ACT)面临的一个巨大挑战是如何避免转移后T细胞的衰竭和死亡。为了解决这个问题,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的科学家对MicroRNA(miR)库进行了筛选,发现miR-200c的异位表达可显着增强转移T细胞的寿命和抗肿瘤功能,并发现该作用是由EpCAM的上调驱动的。研究表明miR-200c-EpCAM路径可能是提高ACT抗
肿瘤效果的新靶点。
包括CAR-T、TCR-T、TIL在内的过继性细胞(ACT)疗法在血液
肿瘤中进展迅速,但在实体瘤中的应用依然受限,这种限制一部分来源于细胞的内在调节机制。
效应T细胞的寿命短,不能长期存活和自我更新。此外,长期暴露抗原使CD8+T细胞受到持续刺激,导致T细胞活性下降。当机体处于稳态或受到短暂感染威胁时,这种现象非常合理。但在肿瘤免疫疗法中,T细胞必须对肿瘤产生长时间的持续有力杀伤才能有效对抗
肿瘤。
发表在Science Translational Medicine上的封面论文Ectopic activation of the miR-200c–EpCAM axis enhances antitumor Tcell responses in models of adoptive cell therapy发现,miR-200c(miR-200c)的异位表达会显着增强ACT细胞疗法中CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的抗
肿瘤活性。注:异位表达(ectopic expression)指人为操纵外源基因的导入和表达。
首先,研究人员基于CTL的细胞毒性对miR进行了功能筛选。他们发现在小鼠的体内试验中,表达miR-200c的 CAR-和TCR-细胞疗法对
黑色素瘤和淋巴瘤都产生了有效的抑制作用。此外,miR-200c与免疫检查点抑制剂PD-1抗体联用后,抗
肿瘤作用显着提升。
此外研究人员还发现,miR-200c可抑制
细胞凋亡并提高T细胞的存活率,使T细胞对
肿瘤的杀伤作用更持久。
为了进一步验证miR-200c的表达在T细胞中发挥的作用,研究人员在体外激活CTL并测试了细胞因子的释放。他们发现,miR-200c可大幅促进肿瘤坏死因子(TNF)的产生,而不会改变γ干扰素(INF-γ),因此,在体外环境和
肿瘤微环境中,miR-200c不仅可以提高T细胞的持久性并且能提高其有效性。
接着研究人员又发现,
肿瘤浸润型miR-200c CTL可显着增加关键转录因子TCF1的表达,这种蛋白在细胞的功能持久性和自我更新中发挥着重要作用。
研究人员从基因层面对机制进行了探究,他们发现miR-200c通过抑制转录因子Zeb1从而诱导上皮细胞特有的基因而引发细胞因子的变化。其中EpCAM的过表达可明显增强治疗性T细胞对实体瘤和血液
肿瘤的应答。(
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