痛风是嚷岭代谢异常致使尿酸合成增加而导致的代谢性疾病。肾功能异常时由于 肾脏的尿酸清除率下降也会引起尿酸水平上升。血浆中的尿酸达到饱和，导致尿酸单钢结 晶沉积在远端关节周围相对缺乏血管的组织中。运种结晶的出现可导致单关节或者多关节 的急性炎性滑膜炎。痛风在男性中较为多见，拇趾是最常见的受累区域，50%~70%初次 发病发生于此。90%的痛风患者在其一生中的某个时期会发生第一巧趾关节受累。其他可 能受累的足部区域有足背部、足跟W及踩部。除了累及关节之外，尿酸结晶还可W沉积在皮 下，被称作痛风结节。
[0003] 研发一种能够有效治疗痛风的新药，显得尤为重要。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种治疗痛风化合物。
[0005] 本发明提供了如式I所示的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂 合物：
[0006]
[0007]而、1?9、町。分别独立选自面素、山気、未気代或部分気代或者全気代的(：1-〔4烷基或 环烷基；
[000引 Rz-Rs分别独立选自H、気、未気代或部分気代或者全気代的C1-C4烷基或Cg-Ce环烧 基。
[0009] 进一步地，Ri、Rg、Rio分别独立选自面素、H、気、未気代或部分気代或者全気代的 C1-C4烷基；
[0010] Rz、Rs、Rs-Rs分别独立选自H、気、未気代或部分気代或者全気代的C1-C4烷基；
[0011] R4为未気代或部分気代或者全気代的Cs-Ce环烷基。
[0012] 更进一步地，所述C1-C4烷基选自甲基或乙基。
[0013] 更进一步地，所述Cs-Ce环烷基选自环丙基。
[0014] 进一步地，所述面素为F、Cl或化；优选为F或化。
[0015] 进一步地，所述的化合物如式II所示：
[0016]
[0017] Ri选自面素、H或気；R2、R3、Re、咕、Rs分别独立选自H或気；Rio选自面素或H;R11、 R12、Ri3、Ri4、Ri5分别独立选自H或気。
[001引进一步地，所述的化合物如式III所示：
[0019]
[0020] Rz、尺3、Re、咕、Rs分别独立选自H或気；R 10选自H或気；R…R。、R。、Ri4、Ris分别独 立选自H或気。
[0021] 优选地，所述化合物选自如下结构式之一：
[0024] 本发明还提供了上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在 制备选择性尿酸再吸收抑制剂类药物中的用途。
[0025] 本发明还提供了上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在 制备降低血清尿酸的药物中的用途。
[0026] 本发明还提供了上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在 制备治疗痛风的药物中的用途。
[0027] 本发明还提供了一种药物组合物，它含有有效剂量的上述化合物或其晶型、药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0028] 本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可W提高临床使用的 药效，降低给药频次；本发明化合物或其晶形、药学上可接受的盐，是一种选择性尿酸再吸 收抑制剂，可W通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗痛风，为临床用药提供了 新的选择。
[002引如本文所用烷基"包括直链或支链的烷基。优选的烷基是C1-C4烷基，例如甲基、 乙基、丙基、异丙基、了基、异了基、叔了基等。
[0030]如本文所用，"気代"指化合物或基团中的一个或多个氨被気所取代。気代可W是 一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，気在気取代位置的気同位素含量是大 于天然気同位素含量（0. 015 % )，更佳地大于50 %，更佳地大于75 %，更佳地大于95 %，更 佳地大于97 %，更佳地大于99 %，更佳地大于99. 5 %。
[00引]活性成分
[0032] 如本文所用，术语"本发明化合物"指式（I)所示的化合物。该术语还包括及式（I) 化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0033] 如本文所用，术语"药学上可接受的盐"指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用 作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与碱 金属形成的盐。适合形成盐的碱金属包括但并不限于：裡、钢，钟、巧、儀等。
[0034] 辅助性成分
[0035] 所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改 变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，运些辅助功效仅 仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与 本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
[0036] 药物组合物和施用方法
[0037] 由于本发明化合物具有优异的治疗痛风作用，因此本发明化合物及其各种晶型， 药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，W及含有本发明化合物为主要活性成 分的药物组合物可用于治疗、预防W及缓解痛风或高尿酸血症。
[0038] 本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受 的盐及药理上可W接受的赋形剂或载体。其中"安全有效量"指的是：化合物的量足W明显 改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有l-2000mg本发明化合物/ 剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的"一剂"为一个胶囊或药片。
[0039]"药学上可W接受的载体"指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物 质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。"相容性"在此指的是组合 物中各组份能和本发明的化合物W及它们之间相互渗和，而不明显降低化合物的药效。药 学上可W接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物（如簇甲基纤维素钢、乙基纤维素钢、 纤维素乙酸醋等）、明胶、滑石、固体润滑剂（如硬脂酸、硬脂酸儀）、硫酸巧、植物油（如豆 油、芝麻油、花生油、橄揽油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化剂（如 口上齡够）、润湿剂（如十二烷基硫酸钢）、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热 原水等。
[0040] 本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于）：口服、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）、和局部给药。用于口服给药的固 体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在运些固体剂型中，活性化合物与至少一种 常规惰性赋形剂（或载体）混合，如巧樣酸钢或憐酸二巧，或与下述成分混合：(a)填料或 增容剂，例如，淀粉、乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露醇和娃酸；化）粘合剂，例如，径甲基纤维素、 藻酸盐、明胶、聚乙締基化咯烧酬、薦糖和阿拉伯胶；（C)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例 如，琼脂、碳酸巧、马铃馨淀粉或木馨淀粉、藻酸、某些复合娃酸盐、和碳酸钢；(e)缓溶剂， 例如石蜡；（f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如嫁蜡醇和单硬脂酸甘油醋； 化）吸附剂，例如，高岭±;和a)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸觀硬脂酸儀、固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钢，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
[0041] 固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和 其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，运种组合物中活性化合物或化合物的 释放可W延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质 和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
[0042] 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或町剂。 除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增 溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、丙二醇、1,3-下二醇、二甲基甲酯 胺W及油，特别是棉巧油、花生油、玉米胚油、橄揽油、藍麻油和芝麻油或运些物质的混合物 等。
[0043]除了运些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味 剂、矫味剂和香料。
[0044]除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烧醇、聚氧乙締 山梨醇和脱水山梨醇醋、微晶纤维素、甲醇侣和琼脂或运些物质的混合物等。
[0045] 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、 悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和 非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0046] 用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。 活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要 的推进剂一起混合。
[0047] 本发明化合物可W单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
[0048] 使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物 (如人），其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药 剂量通常为1~2000mg，优选10~500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状 况等因素，运些都是熟练医师技能范围之内的。
[0049]显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可W做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0050]W下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于W下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【具体实施方式】
[0051] 本发明【具体实施方式】中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
[0052] 本发明所用的原料如下：
[0053] N，N，-二甲基甲酯胺 成都金山化学试剂有限公司； 1A-二氧六环 成都金山化学试剂有限公司； 4-漠-1-蔡胺 百灵威科技有限公司； 环丙基棚酸 上海书亚医药科技有限公司；
[0054] 硫光气 百灵威科技有限公司； 水合讲 成都金山化学试剂有限公司； N，N-二甲基甲酯胺二甲基缩酵阿法埃莎（中国）化学有限公司； 二氯甲烧 成都金山化学试剂有限公司； N，N-二异丙基石基胺四川科龙化工有限公司； 氯乙酸甲醋 百灵威科技有限公司； 2-氯-2-氣己酸甲醋百灵威科技有限公司； 2-氯-2,2二氣乙酸甲廳百灵威科技有限公司； 无水碳酸钟 四川科龙化工试剂厂； 无水硫酸钢 四川科龙化工试剂厂； 四氨巧喃 成都金山化学试剂有限公司； 石睛 成都金山化学试剂有限公司； 芒酸乙廳 成都金山化学试剂有限公司； 醋酸铅 西安凯立化工有限公司； 氨氧化钢 四川科戈化工试剂厂； 碳酸氨钢 四川科巧化工试剂厂； 乙醇 成都金山化学试剂有限公司； N-漠代了二醜亚胺 四川科龙化工试剂厂； 氨氧化裡 四川科龙化工试剂厂； 里xKsigma-aldrich； 箭巧甲醇 sigma-a此ic.h.;. 五氛环丙基测酸 嘗智化学成都有限公司； 4-环丙基-2-気-1-蔡胺 眷智化学成都有限公司； 4-环丙基-2,3-二気-1-蔡胺 眷智化学成都有限公司； 4-环丙基-2,3,5,6,7,8-六気-1-蔡胺眷智化学成都有限公司。
[00巧]合成通式化合物的一种合成路线为：
[0057]将気代或取代的化合物i(IOmmol)和気代或取代的化合物ii(12mmol)溶于50mL DMF中，加入碳酸钟（13mmol)。室溫揽拌18小时后，加入水，揽拌，过滤，过滤的固体用色谱 柱分离纯化，得到化合物化。
[0058] 将気代或取代的化合物化（lmmoU溶于3血THF中，加入2血化OH和2血水，再 加入2. 5mmol氨氧化裡。室溫揽拌8小时后，加入IN肥1溶液调至酸性，用二氯甲烧萃取， 干燥，旋干，粗品用色谱柱分离纯化，得到化合物iv。
[0059] 上述合成路线仅仅是一种举例说明，不是对本发明化合物的限制性说明，通式中 的具体化合物可W根据实际情况选用更加优化的制备方法。
[0060] 实施例1、2-((5-漠-4-(4(环丙基奈-1-基）-4H-l，2,4-S氮挫-3-基）硫 代）-2, 2-二気乙酸的合成（化合物9)
[0061] 化合物9的合成路线如下所示：
[0063] 中间体4-环丙基-1-糞胺（化合物2)的合成：
[0064]
[0065] 向IL单口瓶中加入甲苯/水（500/30血)，将4-漠-1-糞胺（化合物1) (llg， 50mmol)和环丙基棚酸巧.2g，60mmol)加入到上述溶液中，氮气置换后加入醋酸钮 (750mg, 3. 3mmol)和S环己基麟（1.2g，4. 3mmol)，反应液在100°C下过夜，旋出溶剂，把剩 余物加水200mU用乙酸乙醋萃取（150mL*3)，合并有机层，用无水硫酸钢干燥，浓缩溶剂后 过柱得化合物2 (7. 4g，收率81 % )。质谱：184. 2 (M+H+)。
[0066] 中间体1-环丙基-4-异硫氯酸醋奈（化合物3)的合成：
[0067]
[0068] 向250血的反应瓶中加入4-环丙基-I-糞胺（化合物。（7. 3g，40mm〇U， DIPEA(20血）和二氯甲烧（100血)，将硫光气巧g，44mmol)加入到上述溶液中，室溫下反应I 小时，加入IN盐酸（IOOmL),用二氯甲烧萃取（150mL巧），合并有机层，用无水硫酸钢干燥， 浓缩溶剂后过柱得化合物3 (7g，收率78 % )。质谱：226. 3 (M+H+)。
[0069] 中间体N- (4-环丙基奈-1-基）阱基硫代酷胺（化合物4)的合成：
[0070]
[0071] 向50血的反应瓶中加入1-环丙基-4-异硫氯酸醋奈（化合物3) (225mg，Immol) 和DMF巧血)，将水合阱（310mg，5mmol)加入到上述溶液中，室溫下反应1小时，加入水 50mU用二氯甲烧萃取（30mL巧），合并有机层，用无水硫酸钢干燥，浓缩溶剂后过柱得化合 物 4(180mg，收率 70%)。质谱：258. 3(M+H〇。
[007引中间体4- (4-环丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇（化合物5)的合成：
[0073]
[0074] 向50mL的反应瓶加入N- (4-环丙基奈-1-基）阱基硫代酷胺（化合物4) (180mg， 0. 7mmol)和1,4-二氧六环（2血），将DMF-DMM92mg，0. 77mmol)加入到上述溶液中，在 100°C下反应2小时，旋出溶剂，剩余固体用乙醇洗涂两次，干燥得化合物5(1IOmg,收率 59% )。质谱：268. 3(M+H〇。
[00巧]中间体2-((4-4(环丙基奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙酸甲醋 (化合物6)的合成：
[0076]
[0077] 向50血的反应瓶加入4- (4-环丙基奈-I-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇 (化合物5) (1. 3g，5mmol)和DMF(ISmL)，将氯乙酸甲醋（1.Ig,IOmmol)和碳酸钟（1. 4邑， IOmmol)加入到上述溶液中，在室溫下反应5小时，加入水70血，用二氯甲烧萃取巧0血*3)， 合并有机层，用无水硫酸钢干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物6(1. 35g，收率80%)。质谱： 340. 4 (M+H")O
[0078] 中间体2-((5-漠-4- (4(环丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙 酸甲醋（化合物7)的合成：
[0079]
[0080] 向50血的反应瓶加入2-((4-4(环丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫 代）乙酸甲醋（化合物6) (lg，3mmol)和乙腊（15mL)，将NBS(3. 2g，18mmol)加入到上述溶 液中，在60°C下反应2小时，把剩余物加水200mU用乙酸乙醋萃取（150mL*3)，合并有机层， 用无水硫酸钢干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物7(500mg，收率40% )。质谱：419. 1 (M+H0。
[0081] 中间体2-((5-漠-4-(4-环丙基奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙 酸（化合物8,Iesinurad)的合成：
[0082]
[008引向50血的反应瓶加入2-((5-漠-4- (4(环丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙酸甲醋（化合物7) (417mg，Immol)和乙醇/四氨巧喃/水 (3血/3血/2血），将氨氧化裡（84mg，2mmol)加入到上述溶液中，在室溫下反应2小时，用IN 盐酸调节PH为5,用乙酸乙醋萃取（l0mL*3)，合并有机层，用无水硫酸钢干燥，浓缩溶剂后 过柱得化合物8 (300mg，收率74% )。质谱：405. 3 (M+的。
[0084] 2-((5-漠-4- (4-环丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）-2, 2-二気 乙酸的合成（化合物9)
[0085]
[0086] 向50血的反应瓶加入2-((5-漠-4- (4-环丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮 挫-3-基）硫代）乙酸（化合物8) (80mg，0. 2mmol)和気代甲醇/重水（2mL/lmL)，将氨氧化 裡（16mg，0. 4mmol)加入到上述溶液中，在室溫下反应6小时，用IN盐酸调节PH为5,用乙酸 乙醋萃取（l〇mL*3)，合并有机层，用无水硫酸钢干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物9化Omg, 收率75% )。
[0087]咱NMR(CDCl3,400MHz) : 5(卵m)8. 58(1H，山J=8Hz)，7. 71(1H，t，J=細Z，）， 7. 63 (IH，t，J = 8Hz)，7. 40 (2H，m)，7. 22 (IH，d，J = 8Hz)，2. 46 (IH，m)，I. 20 (2H，m)，0. 9 (2H， m);质谱：407. 0(M+H〇。
[0088] 实施例2、2-((5-漠-4-(4-环丙基奈-I-基）-4H-l，2,4-S氮挫-3-基）硫 代）-2-氣乙酸的合成（化合物10)
[0089]
[0090] 按照实施例1中所述的方法，2-((5-漠-4- (4-环丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮 挫-3-基）硫代）-2-氣乙酸的合成（化合物10)可用2-氯-2-氣乙酸甲醋替换实施例1 中的氯乙酸甲醋进行制备。
[0091] Ih醒R(CDCl3,400MHz) : 5(邮m)8. 58(lH，m)，7. 68(1H，m)，7. 61-7. 58(2H，m)， 7. 38-7.：M(2H，m)，6. 20-6. 38(lH，m)，2. 45(lH，dd，J = 8Hz，J = 4Hz)，1.20(2H，d，J = 8Hz)，0.9(2H, d, J = 4Hz);质谱：423. 4(M+H〇。
[0092] 实施例3、2-((5-漠-4-(4-环丙基奈-I-基）-4H-l，2,4-S氮挫-3-基）硫 代）-2, 2-二氣乙酸的合成（化合物11)
[0093]
[0094] 按照实施例I中所述的方法，2-((5-漠-4- (4-环丙基奈-I-基）-4H-1，2, 4-S氮 挫-3-基）硫代）-2,2-二氣乙酸的合成（化合物11)可用2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替换 实施例1中的氯乙酸甲醋进行制备。
[0095] 古醒R(CDCl3,400MHz) : 5(ppm)8.58(lH，m)，7. 69(1H，m)，7. 61-7. 59(2H，m)， 7. 38-7. 36 (2H，m)，2. 45 (IH，dd, J =細z, J = 4Hz)，I. 20 (2H, d, J = 8Hz)，0. 9 (2H, d, J = 4Hz);质谱：441.2(M+H+)。
[0096]实施例 4、2-((5-漠-4- (4-环丙基-2-気奈-I-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基） 硫代）乙酸（化合物12)
[0097]
[009引按照实施例1中所述的方法，2-(巧-漠-4-(4-环丙 基-2-気-奈-1-基）-4H)-1,2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙酸（化合物12)由4-环丙 基-2-気-1-糞胺替换实施例1中的4-环丙基-1-糞胺进行制备。
[0099] 咱NMR(CDCl3,400MHz) : 5(卵m)8. 58(1H，山J=8Hz)，7. 71(1H，t，J=細Z，）， 7. 63 (IH，t，J = 8Hz)，7. 40 (IH，s)，7. 24 (IH，m)，4. 20 (2H，m)，2. 46 (IH，m)，I. 20 (2H，m)， 0. 9 (2H，m);;质谱：406. 0 (M+H〇。
[0100] 实施例5、2-((5-漠-4- (4-(五気环丙基）奈-I-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基） 硫代）乙酸（化合物13)
[0101]
[0102]按照实施例I中所述的方法，2-((5-漠-4-(4-(五気环丙基） 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙酸（化合物13)由五気环丙基棚酸替换实 施例1中的环丙基棚酸进行制备。
[010引咱NMR(CDCl3,400MHz) : 5(卵m)8. 58(1H，山J =8Hz)，7. 71(1H，t，J =8Hz，），7. 63 (IH，t，J= 8Hz)，7. 40 (2H，m)，7. 22 (IH，d，J= 8Hz)，4. 20 (2H，m);质谱：410. 2 (M+H0。
[0104]实施例 6、2-((5-漠-4-(4-环丙基-2, 3-二気奈-I-基2, 4-S氮 挫-3-基）硫代）2, 2-二気乙酸（化合物14)
[0105]
[0106] 按照实施例1中所述的方法，2-((5-漠-4-(4-环丙基-2,3-二 気-奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2, 2-二気乙酸（化合物14)由4-环丙 基-2, 3-二気-1-糞胺替换实施例1中的4-环丙基-1-糞胺进行制备。
[0107] 咱NMR(CDCl3,400MHz) : 5(卵m)8. 58(1H，山J=8Hz)，7. 71(1H，t，J=細Z，）， 7. 63 (IH，t，J = 8Hz)，7. 22 (IH，d，J = 8Hz)，2. 46 (IH，m)，I. 20 (2H，m)，0. 9 (2H，m);质谱： 409. 2 (M+H") O
[0108]实施例 7、2-((5-漠-4-(4-环丙基-2, 3-二気奈-I-基2, 4-S氮 挫-3-基）硫代）2-氣乙酸（化合物15)
[0109]
[0110]按照实施例I中所述的方法，2-((5-漠-4-(4-环丙基-2, 3-二気 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2-氣乙酸（化合物15)由4-环丙基-2, 3-二 気-1-糞胺替换实施例1中的4-环丙基-1-糞胺，2-氯-2-氣乙酸甲醋替换实施例1中的 氯乙酸甲醋进行制备。
[011 ^古醒R(CDCl3,400MHz) : 5(邮m)8. 58(lH，m)，7. 68(1H，m)，7. 61-7. 58(2H，m)，6. 20-6. 38 (IH，m)，2. 45 (IH，dd, J =細z, J = 4Hz)，I. 20 (2H, d, J = 8Hz)，0. 9 (2H, d, J = 4Hz);质谱：425. 3(M+H0。
[0112]实施例 8、2-((5-漠-4-(4-环丙基-2, 3-二気奈-I-基2, 4-S氮 挫-3-基）硫代）2, 2-二氣乙酸（化合物16)
[011引
[0114] 按照实施例1中所述的方法，2-((5-漠-4-(4-环丙基-2, 3-二気 奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2, 2-二氣乙酸（化合物16)可用4-环丙 基-2, 3-二気-1-糞胺替换实施例1中的4-环丙基-1-糞胺，2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替 换实施例1中的氯乙酸甲醋进行制备。
[0115]古醒R(CDCl3,400MHz) : 5 (ppm)8. 58(lH，m)，7. 68(1H，m)，7. 61-7. 58(2H，m)， 2. 45 (IH，dd,J=細z, J= 4Hz)，I. 20 (2H, d,J= 8Hz)，0.9(2H, d,J= 4Hz);质谱： 443. 0 (M+的。
[0116] 实施例 9、2- ((5-漠-4- (4-环丙基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気奈-I-基）-4H-1，2, 4-S 氮挫-3-基）硫代）2, 2-二氣乙酸（化合物17)
[0117]
[0118] 按照实施例1中所述的方法，2-(巧-漠-4-(4-环丙基-2,3,5,6, 7,8-六気 奈-1-基）-4H-l，2,4-S氮挫-3-基）硫代）2,2-二氣乙酸（化合物17)可用4-环 丙基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気-1-糞胺替换实施例1中的4-环丙基-1-糞胺，同时用 2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替换实施例1中的氯乙酸甲醋进行制备。
[011 引 咱NMR(CDCl3,400MHz) :2. 45(1H，dd,J=細Z,J= 4Hz)，1.20(2H，d,J=Hz)， 0. 9 (2H，d，J= 4Hz);质谱：447.I(M+f)。
[0120]实施例l〇、2-((5-漠-4-(4-(五気环丙基）-2,3,5,6,7,8-六気 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2, 2-二氣乙酸（化合物18)
[0121]
[0122] 按照实施例1中所述的方法，2-((5-漠-4-(4-(五気环丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六 気奈-1-基）-4H-l，2,4-S氮挫-3-基）硫代）2,2-二氣乙酸（化合物18)可用4-环 丙基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気-1-糞胺替换实施例1中的4-环丙基-1-糞胺，同时用 2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替换实施例1中的氯乙酸甲醋W及用五気环丙基棚酸替换实施例 1中的环丙基棚酸进行制备。
[0123]质谱：452. 0(M+H〇。
[0124]实施例 11、2-((5-漠-4- (4-环丙基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気奈-1-基）-4H-1，2, 4-S 氮挫-3-基）硫代）2, 2-二気乙酸（化合物19)
[0125]
[0126] 按照实施例1中所述的方法，2-(巧-漠-4- (4-环丙基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気 奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2, 2-二気乙酸（化合物19)可用4-环丙 基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気-1-糞胺替换实施例1中的4-环丙基-1-糞胺进行制备。
[0127]咱NMR(CDCI3,400MHz) :2.46 (lH，m)，1.20 (2H，m)，0.9 (2H，m);质谱：413. 2 (M+H+)。
[0128]实施例 12、2-((5-漠-4-(4-(五気环丙基）-2,3,5,6,7,8-六気 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2, 2-二気乙酸（化合物20)
[0129]0130] 按照实施例I中所述的方法，2-((5-漠-4-(4-(五気环丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六 気奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2, 2-二気乙酸（化合物20)可用4-环丙 基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気-1-糞胺替换实施例1中的4-环丙基-1-糞胺，同时使用五気环丙 基棚酸替换实施例1中的环丙基棚酸进行制备。
[0131]质谱：418. 4(M+H〇。
[0132] 实施例13、2- ((5-漠-4- (4-(五気环丙基）奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基） 硫代）2, 2-二氣乙酸（化合物21)
[0133]
[0134] 2-((5-漠-4-(4-(五気环丙基）奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫 代）2, 2-二氣乙酸（化合物21)可用2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替换实施例1中的氯乙酸 甲醋W及用五気环丙基棚酸替换实施例1中的环丙基棚酸进行制备。
[013引醒R(CDCl3,400MHz) : 5 (ppm)8. 58(lH，m) ,7. 69(1H，m) ,7. 61-7. 58(2H，m)， 7. 38-7. 36 (2H，m);质谱：446.I(M+H0。
[0136]实施例 14、2- ((5-漠-4- (4-环丙基-2-気奈-I-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基） 硫代）乙酸（化合物22)
[0137]
[0138] 中间体4-(4-环丙基奈-I-基）-5-気-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇（化合物5-A) 的合成：
[0139]
[0140] 向25血的反应瓶加入中间体4-(4-环丙基奈-1-基2, 4-S氮挫-3-硫 醇（化合物 5)巧OOmg, 1.Smmol)和CD3OD/D2O巧Ml/5mL)，将碳酸钟（420mg，3mmol)加入到 上述溶液中，在60°C下反应5小时，用乙酸乙醋萃取（150mL*3)，合并有机层，用无水硫酸 钢干燥，浓缩溶剂后得化合物5-A(400mg，收率80% )。质谱：269. 1 (M+H0。
[0141] 按照实施例1中所述的方法，2-((5-気-4-(4-环丙基-2-気 奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙酸（化合物22)可用中间体4-(4-环丙 基奈-1-基）-5-気-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇替换实施例1中的中间体4-(4-环丙基 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇进行制备。
[014引咱NMR(CDCl3,400MHz) : 5(卵m)8. 58(1H，d，J=8Hz)，7. 71(1H，t，J=8Hz，）， 7. 63 (IH，t，J= 8Hz)，7. 40 (2H，m)，7. 24 (IH，m)，4. 20 (2H，m)，2. 46 (IH，m)，I. 20 (2H，m)， 0. 9 (2H，m);;质谱：327.I(M+H0。
[0143]实施例 15、2-((5-気-4-(4-环丙基奈-I-基）-4H-l，2,4-S氮挫-3-基）硫 代）-2, 2-二氣乙酸的合成（化合物23)
[0144]
[0145] 按照实施例1中所述的方法，2-((5-気-4-(4-环丙基奈-1-基2, 4-S 氮挫-3-基）硫代）-2,2-二氣乙酸的合成（化合物23)可用中间体4-(4-环丙基 奈-1-基）-5-気-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇替换实施例1中的中间体4-(4-环丙基 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇W及2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替换实施例1中的 氯乙酸甲醋进行制备。
[0146]Ih醒R(CDCl3,400MHz) : 5 (ppm)8. 58(lH，m)，7. 69(1H，m)，7. 61-7. 58(2H，m)， 7. 38-7. 36 (2H，m)，2. 45 (IH，dd,J=細z,J= 4Hz)，I. 20 (2H,d,J= 8Hz)，0. 9 (2H,d,J= 4Hz);质谱：363.l(M+H〇。
[0147] W下通过试验例，具体说明本发明的有益效果。
[014引试验例1本发明化合物的药代动力学
[0149]SD大鼠，雄性，体重180-220g。分别灌胃给予5mg/kg各受试化合物，化合物均W 5 %DMS0/5 %吐溫80/90 %的0. 5 %CMC-Na配制，给药体积为10血/kg。试验前禁食12h， 自由饮水。给药后化统一进食。于给药后0.25,0.5,1.0, 2. 0,4. 0,6. 0,8. 0和2地，每个 时间点3只大鼠，在W上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0. 置邸TA-2K试管 中，11000巧m离屯、5min，分离血浆，于-20°C冰箱中冷冻。用移液器吸出100yL血清到干 净的塑料离屯、管中，标明化合物的名称和时间点，加入乙腊（CHsCN)稀释，并离屯、分离。然 后用LC-MS分析药物浓度，结果见表1。血清在进行LC-MS分析前保存在-80°C。
[0150] 表1、本发明化合物的药代动力学结果
[0152] 从表1中数据可知，与Iesinurad相比，本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度 高、消除半衰期长，可W提高临床使用的药效，降低给药频次。
[0153] 综上所述，本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可W提高 临床使用的药效，降低给药频次；本发明化合物或其晶形、药学上可接受的盐，是一种选择 性尿酸再吸收抑制剂，可W通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗痛风，为临床 用药提供了新的选择。
【主权项】
1. 如式I所示的化合物或其晶型、以及药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：。分别独立选自卤素、H、氖、未氖代或部分氖代或者全氖代的C「C4烷基或C3-C6 环烷基； R；tR8分别独立选自H、氖、未氖代或部分氖代或者全氖代的C 烷基或(：3-(：6环烷基。2. 根据权利要求1所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其 特征在于：1?1、1? 9、1?1。分别独立选自卤素、11、氖、未氖代或部分氖代或者全氖代的(：1-(： 4烷基； R2、R3、R5-Rs分别独立选自H、氖、未氖代或部分氖代或者全氖代的C 烷基； R4为未氖代或部分氖代或者全氖代的c3-〇；环烷基。3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合 物，其特征在于：所述(；-(：4烷基选自甲基或乙基。4. 根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合 物，其特征在于：所述C3-C6环烷基选自环丙基。5. 根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合 物，其特征在于：所述卤素为F、C1或Br;优选为F或Br。6. 根据权利要求1~5任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或 溶剂合物，其特征在于：所述的化合物如式II所示：&选自卤素、Η或氘；R2、R3、R6、R7、Rj别独立选自Η或氘；Ri。选自卤素或H;Rn、R12、R13、R14、R15分别独立选自H或氘。7. 根据权利要求1~5任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或 溶剂合物，其特征在于：所述的化合物如式III所示：R2、R3、R6、R7、Rj别独立选自Η或氘；Ri。选自Η或氘；Rn、R12、R13、R14、R15分别独立选 自H或氘。8.根据权利要求1或6或7所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂 合物，其特征在于：所述化合物选自如下结构式之一：9. 权利要求1~8任意一项所述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合 物在制备选择性尿酸再吸收抑制剂类药物中的用途。10. 权利要求1~8任意一项所述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂 合物在制备降低血清尿酸的药物中的用途。11. 权利要求1~8任意一项所述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂 合物在制备治疗痛风的药物中的用途。12. -种药物组合物，其特征在于：它含有有效剂量的权利要求1~8任意一项所述的 化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
【专利摘要】本发明公开了如式I所示的化合物或晶形、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：R1,R9,R10分别独立选自卤素、H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R2-R8分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基。本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药频次；本发明化合物或其晶形、药学上可接受的盐，是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，可以通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗痛风，为临床用药提供了新的选择。
