18.痛风

​痛风现已成为当今世界尤其是中老年男性的常见病，致病原因在于体内产生尿酸过多、肾脏清除能 力下降，导致尿酸在体内不断积蓄，形成高尿酸血症。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, X0)的作用下生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的减少尿酸的生成，因此新型抗痛风药物的研制一直是药物研究的热点。非布司他(结构式I)，化学名为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑_5_甲酸，为新一代非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗发生尿酸盐沉积的慢性高尿酸血症(包括曾经或现在出现痛风和或痛风性关节炎)。

权利要求

1.一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与溴代异丁烷溶解在溶剂DMF中，在碳酸钾的作用下，于70-80°C反应20小时得到2- (3-甲酰基_4_异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯； (2)2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺反应后，在经过氢氧化钠水解得到非布司他粗品，经丙酮重结晶后得到高纯度非布司他； 其中，溴代异丁烷是经过精制得到的，精制条件为精馏，取92. 5-93°C馏分，IOOkPa0

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，精馏后的溴代异丁烷，其中1-溴丙烷的含量小于0. 10%。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备得到的高纯度的非布司 他中，杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸含量小于0. 10%。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下 (1)溴代异丁烷的精制 将溴代异丁烷进行精馏处理，取92. 5-93°C馏分，IOOkPa的溴代异丁烷，溴代异丁烷中1-溴丙烷含量小于0. 10% ； (2)2- (3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备 在5L反应瓶中加入2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯284g，碳酸钾200g, DMF 1300ml，碘化钾64. 3g，搅拌，升温到70 80°C，缓缓滴加溴代异丁烷322g，滴加完毕，70 80°C反应20h后，取样TLC监控反应终点，冷却到室温将反应液加入到3. 8L水中，搅拌I小时，抽滤，得到2- (3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酷； (3)非布司他的制备 在5L反应瓶中加入274g 2- (3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基噻唑-5-甲酸乙酯和1180ml吡咯烷酮，在加入162g盐酸羟胺和527g Na2SO4加热至130 140°C，保持24小时，取样HPLC监测反应终点，待原料反应完后，冷却到室温，反应液投入到4L水中，室温下搅拌I小时，抽滤，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯粗品； 在5L反应瓶中加入200g 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，0. 4L THF和0. 4L乙醇，0. 8L IN氢氧化钠溶液，搅拌在30 35°C反应3小时，取样TLC监控反应终点，待原料反应完后，反应液冷至室温，加入到0. 8L水中，保持温度在25 C以下将IN盐酸滴加到上述反应液中至pH值为2，搅拌I小时，抽滤，湿品在45°C鼓风干燥24小时，得到非布索坦粗品； (4)非布司他的精制 向上述粗品中加入1.9L丙酮，4. 3g活性碳回流搅拌lh，趁热过滤，滤液搅拌冷却至15°C以下，抽滤，所得湿品加入1. 2L丙酮，加热到回流，搅拌0. 5h，冷却至25°C，搅拌I小时，抽滤，所得产品在65°C鼓风干燥24小时，得到高纯度的非布索坦。

全文摘要

本发明涉及一种高纯度非布司他的制备方法，该方法使用2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与精馏后的溴代异丁烷成醚，然后经氰化、水解得到非布司他粗品，重结晶后得到高纯度的非布司他。按照本方法制备的非布司他中，杂质2-[3-氰基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸含量小于0.10%。