唐朝中期,政治愈加腐败。唐玄宗耽于享乐,国政先后由李林甫、杨国忠把持。又放任边地将领拥兵自重,终于爆发了“安史之乱”。天宝十四年(755年),安禄山、史思明起兵20万,发动叛乱,进攻唐王朝。战乱发生时,崔圆已经担任剑南节度副使。剑南位于四川天府之国,经济富庶,是抗击“安史之乱”的后方基地。崔圆素来便有建功立业的雄心,也很会窥测机遇。国难初起,便暗自派人到长安杨国忠处探听消息,知道皇帝迟早会幸临西川。于是就增修城池,建置馆宇,储备什器,预作接驾的准备。
唐朝都城长安很快就被安禄山叛军攻破,唐玄宗仓皇出逃。行至马嵬坡,“六军不前”,他被迫赐死杨贵妃,让儿子李亨主持平叛大计,自己继续入蜀,避乱西川。皇帝车驾到达河池,崔圆上书迎驾,说:“蜀土腴谷羡,储供易办。”唐玄宗大为感动,流着泪说:“世乱识忠臣。”到了剑南,看到皇室以及百官所需要的殿宇、帷幔都已经准备停当。唐玄宗更加赏识崔圆,当即拜他为中书侍郎、同中书门下平章事(宰相),仍兼剑南节度使。并特令制作“遗爱碑”,表示对崔圆的宠信。
天宝十五年(756年),唐玄宗让位,自称太上皇;唐肃宗李亨继位,负责抗击安史叛军。唐玄宗命令崔圆与房琯、韦见素等一起到朔方前线,辅佐唐肃宗平息“安史之乱”。此后,崔圆等协助唐肃宗,指挥朝廷军队与叛军作战。至德二年(757年)9月,广平王李俶与郭子仪领兵15万,并借回纥精兵4000人,在长安城南与10万安军展开激战,歼其6万余人,乘胜克复长安。唐肃宗进入长安,崔圆以功拜中书令,封赵国公,赐实封500户。这时,崔圆的事业发展到顶峰。
随后,唐军乘胜进军,在陕郡之西的新店击败安军15万,一举收复洛阳。收复两京后,唐肃宗的皇位得到巩固。但是,唐肃宗对太上皇派来的人始终存有戒备之心。形势好转不久,便于乾元元年(758年)免去了崔圆的宰相职务,罢知政事。但仍然任命他为太子少师,这是给皇太子当老师的荣誉职务。次年正月,又任命崔圆为东京留守,判尚书省事,实际负责洛阳的军政事务。3月,唐军与史思明叛军在安阳河北大战。当时狂风骤起,天昏地暗,唐军惊退溃散。败军溃卒经过洛阳,剽掠居民,城内大乱。留守洛阳的崔圆以为叛军卷土重来,为保存实力,弃城不守,向南退到襄阳一带。9月,史思明统兵南下,再次占领洛阳。唐肃宗对崔圆放弃洛阳十分恼怒,下诏剥夺了崔圆的东京留守等官职。
可是,崔圆在平叛战争中的表现,还是得到大家的赞扬。名将李光弼对崔圆十分推崇,多次替他向皇帝求情。唐肃宗也照顾到他是老皇帝的宠臣,就重新起用崔圆,担任济王太傅。济王名李环,是唐玄宗的第22子,没有什么作为。崔圆给他当老师也比较清净,这不符合崔圆的志向。李光弼收复怀州(今河南沁阳)后,举荐崔圆为怀州刺史,除太子詹事。不久,又改任汾州刺史。在担任这些地方官时,崔圆表现了他的治理才能,政绩突出,重新得到唐肃宗的信任。上元二年(760年),崔圆东山再起,升任淮南节度使,加工部尚书。淮南节度使驻守扬州,统领江南八州。江南是唐王朝的粮仓,扬州是控制江南的重镇,地位非常重要。崔圆“统江淮,主三军,督万人”,在这里大显身手。当时,藩镇开始割据,许多节度使恃功自傲,不听朝廷号令。而崔圆在扬州6年时间,则励精图治,事事请示中央,受到交口赞誉。当朝廷调崔圆回京城任职时,受到当地吏民的苦苦挽留。史载:“建斾将驰,耆耊泣诉,吏人遮道,即日诣阙乞留者三百余人。”崔圆反复拜谢,才得以上路。
回到长安,拜见皇帝。这时的皇帝已经是唐代宗李豫,崔圆曾给他当过老师。皇帝见了昔日的老师,龙心大悦。说:“赵国公是先帝元臣,曾为我的老师。自从与我分别,已经6年没有见面。主管部门要按照我的心意,好好款待他。”随后,他被加官检校尚书左仆射、入知省事,协助皇帝处理军政大事。大历三年(768年)六月,崔圆因病去世,享年64岁。皇帝为之辍朝三日,举行隆重葬礼。死后,赠官太子太师,谥“昭襄”。
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