恩格列净直击糖尿病管理核心需求

上海长征医院 石勇铨

石勇铨教授

近期，治疗糖尿病的创新药物钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂——恩格列净在我国获批上市，并开始陆续进入各大医院药房，为糖尿病患者带来了新的治疗选择。众所周知，心血管疾病（CVD）是糖尿病患者的主要威胁，在强效降糖的同时，降低患者的CVD风险是糖尿病管理的核心需求。大量循证医学研究表明，恩格列净可强效控糖、减低体重、降低血压，且安全性与耐受性良好，同时还经EMPA-REG OUTCOME研究证实可降低主要心血管不良事件和心血管死亡风险，直击糖尿病管理的核心需求。恩格列净的上市无疑使得我国的临床医生手中又多了一个抗击糖尿病的利器。

强效降糖，同时减重、降压

恩格列净通过抑制肾近曲小管上的葡萄糖转运体SGLT2，减少肾脏对尿糖的重吸收，增加葡萄糖从尿中排泄（每天约70 g），以不依赖胰岛素的方式达到改善高血糖的效果。恩格列净的强效降糖作用在大量临床研究中得到了证实。

一项多中心随机对照研究纳入899例12周内未接受降糖药物治疗的2型糖尿病患者，结果显示，恩格列净10 mg和25 mg治疗24 周，患者的糖化血红蛋白（HbA_1c）自基线分别下降0.74%和0.85%。而在基线HbA_1c＞8.5%的患者中，恩格列净10 mg可更大幅度降低HbA_1c达1.45%（图1）。

与单药治疗一样，恩格列净联合治疗的疗效同样显著，研究显示，对于二甲双胍单药或二甲双胍+磺脲类治疗血糖控制不佳的患者，在原有治疗的基础上加用恩格列净，HbA_1c可进一步分别降低0.70%和0.82%。另一项研究纳入1549 例二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，证实了恩格列净的平稳持久控糖作用（104周），与格列美脲相比，降糖效果更优（HbA_1c较基线的降幅分别为0.66%和0.55%，P=0.0153），且低血糖事件发生率也更低（P＜0.0001）。

除强效降糖作用外，恩格列净还能减轻体重和降压。一项Ⅲ期研究表明，对于12周内未接受过药物治疗的2型糖尿病患者，恩格列净单药治疗24周可使体重减轻2 kg、腰围减小1.6 cm。另一项Ⅲ期研究更进一步证实了恩格列净的优质减重作用，其可显著减少2型糖尿病患者的皮下及内脏脂肪（图2）。

如果根据恩格列净治疗的排糖量估算，90 周的治疗体重减轻可达11 kg，但由于患者摄食量增加，实际的体重减轻幅度并没有那么大。因此，研究者认为，如果患者在用药的同时配合能量摄入限制可更大幅度地减轻体重。

恩格列净在抑制尿糖重吸收的同时，也增加了钠的排泄，因而可产生降压作用。研究显示，对于血压控制不佳的2型糖尿病患者，恩格列净治疗24周可较安慰剂显著降低收缩压4.6 mmHg（P=0.0019）。

低血糖风险与安慰剂相当，安全性良好

包括低血糖事件在内的安全性评估是降糖药物评价的重要内容。对于恩格列净的安全性和耐受性，有研究者对其15项Ⅰ~Ⅲ期临床随机对照研究和4项扩展期研究进行了汇总分析，患者恩格列净的暴露超过15000患者-年。

研究结果显示，恩格列净（10 mg、25 mg）治疗患者的任何不良事件（AE）、重度AE、严重AE及由AE 导致的停药发生率与安慰剂均相似。在低血糖事件方面，除外加用磺脲类药物的患者，恩格列净治疗与低血糖风险增加无关。恩格列净单药或与二甲双胍联合应用的低血糖风险均与安慰剂组相当（图3）。

在其他AE方面，包括EMPA-REG OUTCOME研究在内所有Ⅰ~Ⅲ期临床试验均证实恩格列净肾脏安全性良好，与安慰剂相比，除生殖器感染风险增加外，不增加尿路感染、骨折、下肢截肢、糖尿病酮症酸中毒、肿瘤和血容量不足等风险。

显著降低心血管死亡风险达38%

2015年欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会期间，具有里程碑式意义的EMPA-REG OUTCOME研究结果揭晓，使得恩格列净成为全球首个经随机对照研究证实可降低心血管死亡风险的口服降糖药，该研究结果显示，对于心血管事件高风险患者，在常规治疗的基础上应用恩格列净可降低主要心血管不良事件和心血管死亡风险。

该研究在全球42个国家共纳入7020例伴CVD的2型糖尿病患者，按1︰1︰1随机分为三组，在标准治疗（积极的血压管理、控制血脂、抗凝治疗、血糖管理等）的基础上，分别接受恩格列净10 mg qd、恩格列净25 mg qd或安慰剂治疗。研究的中位随访时间3.1年。

研究结果显示，在积极综合治疗的基础上给予恩格列净治疗可显著降低主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）风险14%（P=0.04）、心血管死亡风险38%（P＜0.01，图4）。两组患者心肌梗死、卒中及关键次要终点事件（主要终点事件+因不稳定性心绞痛住院）发生风险方面无明显差异。而在安全性方面，除生殖器感染发生率增高外，恩格列净组其他不良事件发生率与安慰组无明显差异。

这一研究无疑为血糖管理注入新能量，打破了多年来“降糖治疗未能改善糖尿病大血管结局”的僵局，成为糖尿病领域具有划时代意义的降糖治疗临床研究。也正是基于这一研究结果，美国食品与药物管理局（FDA）批准恩格列净用于降低2 型糖尿病合并CVD、成人患者的心血管死亡风险，欧盟委员会也批准在恩格列净药品说明书中标明降低心血管死亡风险的数据。

对于恩格列净治疗所带来心血管死亡风险降低的获益，部分可以归因于其降糖、减重、降压、低血糖风险低，但显然不足以完全解释，有研究者认为红细胞比容增加以及在持续而轻度的高酮血症状态下，β-羟丁酸优先于游离脂肪酸被心脏选择做为能量供应来源带来的代谢改善可能是恩格列净心血管保护的机制之一。

强效降糖、低血糖风险低、降低心血管事件风险，安全性和耐受性良好，这都是糖尿病管理中的核心需求，恩格列净一一实现了，同时其还可减轻患者体重，降低血压，为患者带来了多重益处。此外，恩格列净10 mg每天一片，服用方便，可在一天的任意时间服用，不受进餐影响。因此，对于2型糖尿病患者，特别是伴CVD和心血管危险因素的2型糖尿病患者，恩格列净是降糖药物之优选。

[注：恩格列净（欧唐静）在中国批准用于治疗2型糖尿病，配合饮食运动控制。可以单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物治疗改善2型糖尿病患者的血糖控制]

上海长征医院开具恩格列净（欧唐静）的第一张处方