Molecular targeted therapy and optimal comprehensive treatment of gliomas
费 帆1,2 综述，何永生1 △审校
FEI Fan, HE Yong-sheng
（四川省医学科学院.四川省人民医院神经外科，四川 成都 610072）
【摘要】胶质瘤是最常见的脑原发肿瘤，其侵袭性生长特征导致传统治疗复发率高、预后差，大量研究致力于探索新的治疗手段。近年来，肿瘤分子靶向治疗已日臻成熟，靶向治疗在胶质瘤治疗中的应用初步结果令人振奋，本文复习分子靶向治疗在胶质瘤的研究现状与进展。将肿瘤标本进行分子生物学与药物、放疗敏感性研究，结合患者具体情况与分子生物学特征，对各种治疗方法进行优化，寻找最佳个体化综合治疗方案是胶质瘤治疗研究的方向，将为攻克胶质瘤带来希望。
【关键词】胶质瘤；分子靶向治疗；抗血管生成治疗；优化治疗
【中图分类号】R739.41 【文献标识码】B 【文章编号】1672-6170（2011）00-0000-00
胶质瘤是最常见的脑原发性肿瘤，占颅内原发肿瘤的35.26%～60.96%,，其中50%为胶质母细胞瘤。美国新近资料显示，胶质母细胞瘤患者的长期存活率仍然十分有限，1年生存率约为30%，5年生存率不足5%[1]。其发病年龄高峰在10～20岁和30～40岁。目前，国内尚缺乏统一的脑肿瘤治疗规范，当前的首选方案是手术治疗后辅以放射治疗（TD:60Gy/30次），联合使用替莫唑胺/卡氮芥、替尼泊苷化疗，并体现出显著的生存效益[2]；有条件单位正在尝试间质內放化疗、光动力学治疗、免疫治疗、基因治疗、神经干细胞治疗等新兴治疗方式。但大多数的治疗方法都存在明显潜在的副作用,明显影响患者的生存质量与生存期[3]。因此，对胶质瘤的治疗方法进行探索、优化，寻找最佳的个体化治疗方案对延长患者生存期、改善其生存质量，甚至治愈该疾病十分必要。
现在，肿瘤的治疗已逐步进入分子靶向治疗时代，肿瘤靶向治疗是指针对肿瘤细胞的特殊受体或抗原、细胞信号调控分子、关键基因、微血管等为靶点的一种新型治疗方法。具有高选择性，可选择性靶向作用于肿瘤细胞的独特位点，遏制肿瘤生长和杀灭肿瘤的优点，因此，能在保证治疗的安全性前提下提高治疗效果，具有较广泛的应用前景，已在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌的治疗方面取得可喜成绩。脑胶质瘤的分子靶向治疗已在基础与临床方面取得很大进展，特综述如下。
1 胶质瘤特点与形成机制
胶质瘤的形成与发展是一个复杂的过程，随着分子遗传学和分子生物学在肿瘤研究中的应用，脑胶质瘤的分子发病机制已部分澄清。目前，发现与胶质瘤发病相关的癌基因主要有表皮生长因子，碱性成纤维细胞生长因子，血小板源生长因子，血管内皮生长因子，胰岛素样生长因子及细胞周期调节蛋白D等；抑癌基因如p53, 张力蛋白(PTEN)，p16, RB, NF1, DMBT1, Mach等[4]。而且近年采用微卫星分析、荧光原位杂交、比较基因组杂交等技术研究脑肿瘤分子遗传学，可与分子生物学研究相辅相成。Von Dmeiling等对466例不同类型脑瘤用覆盖所有常染色体和X染色体的129个微卫星标记物检测染色体杂合性缺失(Loss of heterozygosity, LOH)，发现胶质瘤常见的改变包括1p, 9p, l0p和l0q, 13q, 14q, 17q, 19q, 22q LOH，不同类型肿瘤中各染色体缺失频率有所不同。19q缺失是不同级别胶质瘤亚型常见的共同改变，其缺失可见于75%少枝胶质细胞瘤，45%混合型少枝-星形细胞瘤和40%星形细胞瘤；而且，星形细胞瘤有19q缺失者常伴有从低向高恶度进展的转化[5]。
恶性胶质瘤细胞还具有相对特异的分子改变：星形胶质细胞瘤通常表现出抑癌基因TP53的突变和PDGF及其配基的过表达；多形性胶质细胞瘤多表现为依赖细胞周期素激酶p16INK4A的突变或缺失，以及细胞周期调节蛋白激酶4、人双微体2、pRB1的过表达；在胶质母细胞瘤染色体10上的磷酸酯酶和PTEN的缺失，在原发性胶质母细胞瘤中VEGF-A过表达，而在继发性胶质母细胞瘤中则是PDGF-AB过表达[10]；这些特点为恶性胶质瘤的分子靶向治疗提供了实验依据与理论基础[6]。
2 分子靶向治疗的特点及优势
靶向治疗分为三个层次，即器官靶向、细胞靶向和分子靶向。分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次，它是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法[7]。该领域包括具有靶向性的特殊生长因子受体阻断剂与特异酶抑制剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌细胞遗传学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗基因治疗等，这些治疗与传统细胞毒化疗不同，它们具有非细胞毒性和靶向性，具有调节作用和细胞稳定性作用，毒副作用小等特点。近年来，新型分子靶向药物在临床初步观察中取得显著疗效，支持分子靶向治疗理论的正确性与可行性[8]。
3 胶质瘤靶向治疗原理及特点
胶质瘤发生和发展涉及多基因异常，这些基因多属于信号转导通路中的重要成分。理论上讲，活性上调的信号转导通路中的任何步骤，都可以成为潜在的恶性胶质瘤分子治疗靶点。治疗胶质瘤的分子靶点及机制包括：①生长因子通路：主要是指 EGF/表皮生长因子受体通路、VEGF/VEGF受体（VEGFR）和PDGF/DPGF受体（PDGFR）通路[9]。②磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/受体酪氨酸激酶（AKT）/mTOR通路：PI3K和AKT具有参与和影响细胞的生成和增殖的作用[10]。③Ras/Raf/MEK/MAPK通路：Ras/Raf/MEK/MAPK通路由 PDGFR、EGFR 或其他受体酪氨酸激酶激活，参与了细胞增殖、分化、发展和肿瘤形成等不同过程 [11 ]。④p53、细胞周期调节和凋亡相关通路：p53在细胞周期调节控制中有重要的意义，可促进异常细胞凋亡[7,10]。肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL）可以选择性地对胶质瘤细胞起杀伤作用[12 ] ⑤肿瘤转移侵袭通路：环加氧酶-2 抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂 [13]。⑥其他抑制通路：选择性内皮素受体拮抗剂、转化生长因子β抑制剂SD208、干细胞因子抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂（三苯氧胺）等[14 ]。
4 胶质瘤分子靶向治疗
4.1 胶质瘤的分子靶向药物 目前，胶质瘤的靶向研究，已由临床前概念过渡到临床试验性治疗研究中, 包括：以PI3K/AKT/mTOR和Ras/MAPK/CDK/Rb为代表的受体酪氨酸激酶抑制剂和靶向细胞表面受体的单克隆抗体、法尼基转移酶抑制剂(FTIs)、PI3K-Akt-mTOR通道抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs) 、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACs) 、蛋白激酶C抑制剂、血管生成抑制剂、整合素抑制剂等[15]。根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗药物分为以下几类：①小分子表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、埃罗替尼；② Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼；③血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab (Avastin)；④抗EGFR单抗，如西妥昔单抗)；⑤抗HER-2单抗，如赫赛汀(；⑥抗CD20单抗，如利妥昔单抗；⑦IGFR-1激酶抑制剂，如NVP-AEW541；⑧mTOR激酶抑制剂，如CCI-779；⑨泛素-蛋白酶受体抑制剂，如Bortezomib；⑩其它，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂等[16]。
4.2 胶质瘤的联合靶向治疗 采用单一靶向药物治疗的疗效并不理想，据文献报道, 第一代靶向药物治疗恶性胶质瘤的客观有效率在10%～15%或以下, 对生存率改善不明显。究其原因：恶性胶质瘤的发生过程中牵涉到多种遗传和分子改变，肿瘤的遗传异质性、信号传导通路的错综复杂性和药物到达肿瘤的限制性均有可能导致治疗失败。因此，人们寄希望于联合靶向治疗多个信号通路或者同一信号通路上的不同靶点来改善疗效[17]。并提出联合不同的靶向药物或靶向药物与传统的细胞毒药物联合治疗来克服靶向治疗的耐药性。目前，已有一些临床前及临床试验开始探索这种治疗策略，有些结果令人鼓舞。此外，靶向药物与放疗的联合与生物治疗(如溶瘤病毒)、 免疫治疗等的联合，也有一些探索性研究[18]。
4.2.1 分子靶向药物之间的联合 目前，联合不同的分子靶向药物以阻断信号传导通路上多个靶点、 防止耐药的治疗方案, 如抑制多个生长因子受体、抑制同一信号传导通路的上游和下游靶点或抑制旁路的靶点等。如Gefitinib联合Sirolimus，Gefitinib联合Everolimus (RAD 001)，Erlotinib联合Temsirolimus (CCI-779)等研究方案[19]。
4.2.2 分子靶向药物和细胞毒药物的联合 EGFR抑制剂联合化疗，Marimas-tat 联合 TMZ，Imatinib联合Hydroxyurea，Bevacizumab 联合 Irinotecan，Thalidomide、TMZ、Procarbazine联合治疗恶性胶质瘤的临床试验，提供了令人鼓舞的初步成果[20]。
4.2.3 分子靶向药物与放疗的联合 放射治疗是恶性胶质瘤的重要辅助治疗, 但放疗后疾病复发或进展较为常见。因此, 能够增强或恢复胶质瘤对放射治疗敏感性的药物可能会改善预后。放射治疗的敏感性能被生长因子、信号传导通路关键位点的激活作用和DNA的修复及凋亡相关蛋白所调节。多种靶向药物如EGFR、 PDGFR抑制剂、FTIs (Tipifarnib)、mTOR抑制剂、 血管生成抑制剂等联合放射治疗恶性胶质瘤的临床试验已在进行中[2122 ]。
4.3 胶质瘤的靶向抗血管治疗
恶性胶质瘤是体内供血最丰富的肿瘤之一，肿瘤内的微血管密度也是独立的临床预后因素。抗血管生成疗法的出现为提高神经胶质瘤的治疗效果打开了一扇希望之窗，这种疗法将被不断的研究与改进，并被应用于未来的临床治疗中。目前临床上较多运用的是针对血管生成因子及其受体酪氨酸激酶的临床试验性治疗与针对整合素的临床试验性治疗，此外，还有节律化疗，即通过降低内皮细胞增殖达到抗血管生成作用，也称为抗血管生成化疗等[22]。
5 问题与挑战
限制分子靶向药物成功应用于临床的原因仍十分复杂, 存在的问题与挑战主要来自两个方面[23 ]。一方面, 脑肿瘤内在的生物学特性限制了治疗的反应。例如：恶性胶质瘤的异质性, 多个信号传导通路的缺陷以及信号网络之间的交叉重叠作用，在疾病的不同阶段肿瘤的基因及分子缺陷的不同，正常信号传导通路关键位点的抑制所产生的毒性，血脑屏障对药物的机械及生理屏障作用。另一方面，目前临床研究的疗效评价标准可能并不完全适用于分子靶向药物。对于传统的细胞毒药物而言，Ⅰ期临床试验的终点是药物能安全使用的最大耐受剂量（MTD），但MTD并不等同于最佳生物学剂量。目前Ⅱ期临床试验中基于肿瘤大小改变的疗效评价标准也并不能准确反映分子靶向药物的抗肿瘤活性，某些替代终点，如无进展生存（PFS）可能比肿瘤的缩小更有意义[24] [25]。此外，人们目前所发现的各种治疗靶点是否真正针对肿瘤? 靶点又是否真正被药物所阻断? 靶点是否真正操纵肿瘤的生物学行为? 诸如此类的问题，目前尚未能完全解答，需要继续探索。
临床上不同患者与不同类型肿瘤、相同类型不同患者的肿瘤、接受与未接受放化疗的肿瘤均具有不同的细胞与分子生物学特征，对于放、化疗、靶向治疗具有不同的敏感性，如何选择治疗方案，如何安排治疗时间顺序？是同步治疗或联合治疗？是胶质瘤治疗方案设计与选择必须综合考虑的问题，也是治疗是否成功的关键所在。
6 展望
分子靶向治疗已被证实为一种有希望的肿瘤治疗方法，针对恶性胶质瘤复杂的生物学行为, 发展分子靶向药物治疗和评价其疗效需要新的策略。今后的临床前及临床研究应致力于不断开发新的通路、靶点和药物；发展基因及蛋白质检测技术，尽可能对治疗前后肿瘤标本中预测敏感或耐药的标记物进行检测：采用多种新技术(如微量渗析法Microdialysis)来检测肿瘤细胞外实际的药物暴露浓度以代替传统的血浆及脑脊液中的药代动力学研究，确定药物的最佳生物学剂量，在最短的时间内获得最大的信息，优化试验设计及治疗方法，采用更合理的联合治疗策略，更有效的疗效评价方法（如PET、MRI分子影像学检查），均是未来重点研究热点。临床上，获取手术患者肿瘤标本，进行较全面的细胞与分子生物学指标检测和体外化疗、试验药物与放射治疗敏感试验研究，尔后，根据每位患者肿瘤的细胞与分子生物学特征、体外敏感试验结果等资料，利用专业软件进行治疗方案优化，制定包括传统放化疗、靶向治疗、生物治疗、支持治疗在内的个体化综合治疗方案，将是未来胶质瘤治疗的发展方向。
△通讯作者，硕士生导师
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