尽管Pritchard等早在1954年就已报道患者存在溶血、血小板减少及肝酶异常,直到1982年才由Weinstein对本病进行正式命名和系统描述。HELLP综合征发病率约占所有妊娠的0.12%~0.16%,国外资料表明,在重度子痫前期中,HELLP综合征发病率约占4%~16%,我国报道的发病率明显低于国外,仅占重度子痫前期的2.7%,这与其发病率不高,临床表现多变、无特异性且常被妊娠期高血压疾病的症状所掩盖,导致医生对该病误诊有关。因为HELLP综合征延误诊断或延误治疗会对母婴的预后产生严重影响,病死率高,所以对其诊断与处理已日益受到重视。现对HELLP综合征全面综述如下。
HELLP综合征的病因和发病机制尚不清楚,其主要病理改变与妊娠期高血压疾病相同。有学者Martin认为HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的一种形式,但发展为HELLP综合征的启动机制尚不明了;多数学者认为,本症是由于血小板被激活和微血管内皮细胞受损害所致:血管内皮细胞受损,胶原组织暴露,血小板与之接触、黏附并被激活。前列环素(PGI2)合成减少,血小板激活释放血栓素A2(TXA2),TXA2 /PGI2比值上升,使血管进一步痉挛和血小板聚集消耗,血小板减少。由于血液黏度增加,血流缓慢,红细胞通过狭窄的微血管时破碎变形发生溶血;妊娠期高血压疾病脂质代谢异常红细胞膜成分改变,也增加了溶血的易感性。肝脏血管痉挛,血管内皮损伤和纤维素沉积使肝窦内血流受阻,肝细胞肿胀灶性坏死,细胞内酶释放至血循环导致肝酶升高。也有研究认为[3],HELLP综合征的发生与自身免疫机制有关,可能与内皮素(ET-1)、一氧化亚氮(NO)、瘦素(Leptin)、凝血因子Ⅴ基因突变及肼苯哒嗪诱发肝损害有关,也可能与过量的固有脂肪酸氧化失调、人类内源型逆转录病毒基因(Syncytin)表达下降、抗磷脂抗体(α-PL)的效价升高有关系。
有报道HELLP综合征多发生妊娠的中后期,在产前发病者占69%,产后发病者占31%,患者平均年龄为25岁,经产妇HELLP综合征发生率高于初产妇。其临床症状不典型,表现多样化,主要临床表现为:不适感(90%),右上腹部疼痛(65%),恶心、呕吐(36%),头痛(31%),视觉异常(10%),出血(9%)及黄疸(5%)等[4]。HELLP综合征患者的体格检查可以没有任何阳性体征,但90%的孕妇有右上腹或上腹部肌紧张、轻压痛,部分患者还可能有显著的体重增加和水肿。HELLP综合征的发生和妊娠期高血压疾病严重程度无一致性关系[5],85%的病例存在高血压,66%血压升高严重,但仍有15%HELLP综合征患者无血压升高,所以临床上常因孕妇血压升高不明显而忽略本病。HELLP综合征严重的并发症是由于凝血因子、血流动力学和肝肾功能的严重紊乱所致。Sibai[4]报道HELLP综合征的并发症中发生DIC(21%)、胎盘早剥(16%)、急性肾衰竭(8%)、腹水(8%)、肺水肿(6%)、肝被膜下血肿(1%)、胸腔积液(1%),常常是高母婴病死率的主要原因;因胎盘供血供氧不足,胎盘功能减退,可导致胎儿生长受限、死胎、死产、早产,围生儿死亡率明显增高。
本病表现多为非特异性症状,诊断的关键是对有右上腹或上腹部疼痛、恶心、呕吐的妊娠期高血压疾病患者保持高度警惕,通过实验室检查确诊。包括(1)血管内溶血:血红蛋白60~90 g/L,外周血涂片可见红细胞变形、破碎或见三角形、头盔形红细胞,血清总胆红素≥20.5 μmol/L,以间接胆红素为主;(2)肝酶升高:天门冬氨酸转氨酶(AST)≥70 u/L,乳酸脱氢酶(LDH)≥600 u/L;(3)血小板减少:PLT<100×109/L。LDH升高出现最早,是诊断早期溶血的敏感指标;AST和ALT升高多出现在血小板下降之前,与血小板减少的程度有关;血小板计数和LDH水平与该病的严重程度关系密切;溶血在最后才表现出来,红细胞压积可能正常或降低,在红细胞压积正常时,结合珠蛋白的降低能提示溶血的发生;各种指标的变化常持续到产后第2天开始恢复。D-二聚体是亚临床凝血功能障碍的敏感指标,如妊娠期高血压疾病患者D-二聚体阳性,发生HELLP综合征的可能性较大,同时纤维蛋白原<3 g/L,应考虑DIC[6]。
CT表现:肝脏体积明显增大,弥漫性粟粒样低密度影,增强扫描病灶无强化。提示肝组织坏死。
MRI表现:肝脏弥漫性粟粒样呈稍长T1,稍长T2信号。
在确诊妊高征的基础上,完全性HELLP综合征的诊断:
1、血管内溶血:
■血涂片RBC变形、破碎、网织RBC增多;
■总Bil>20.5mol/L(11.2mg/dl);
■LDH>600U/L
2、肝酶异常:ALT>70U/L
3、血小板减少:<100,000/mm3
目前HELLP综合征的分类有两种方法:Tennessee分类和Mississippi分类。
Tennessee分类将HELLP综合征分为:
(1)完全性:血小板<100×109/L,LDH≥600 u/L,AST≥70 u/L;
(2)不全性:上述 3项中至少1项或2项异常。
根据Mississippi分类分为:
■Ⅰ 型:血小板≤50×109/L;
■Ⅱ 型:50×109/L<血小板≤100×109/L;
■Ⅲ型:100×109/L<血小板≤150×109/L;
除血小板计数外有溶血和肝功能异常:LDH≥600 u/L,AST或ALT≥40 u/L。完全性较不全性HELLP综合征更易发生其他并发症,应在48 h内终止妊娠,而不全性HELLP综合征可保守治疗; Ⅰ 型较 Ⅱ 型或 Ⅲ 型的孕产妇患病率和病死率更高。
由于HELLP综合征的临床症状不典型,表现多样化,其诊断平均延迟8天,多数患者在开始时误诊为胆囊炎、胃肠炎及特发性血小板减少症等,在诊断时应注意鉴别。与腹痛有关的疾病:胃肠炎、胆囊炎、肾结石和肾盂肾炎等;与血小板减少有关的疾病:血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症性综合征和系统性红斑狼疮等;与黄疸有关的疾病:妊娠急性脂肪肝、妊娠病毒性肝炎、妊娠胆汁淤积症等。
■ 原发性血小板减少性紫癜(ITP): 是一种自身免疫性疾病,妊娠前即有血小板减少,皮肤黏膜有出血史,实验室检查:血小板减少,抗血小板抗体(PAIgG)阳性。
■溶血性尿毒症性综合征(HUS):是以急性微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭为特征,肌酐明显增高。
■ 妊娠期急性脂肪肝: 多在妊娠晚期发病,起病急骤,黄疸进行性加重,消化道症状重,可有出血倾向,血胆红素明显升高,可达171 μmol/L,而尿胆红素阴性,白细胞增高达(20~30)×109/L,持续低血糖,B超可见脂肪波,肝脏密度增加,称亮肝。
■ 重症肝炎: 黄疸深,消化道症状重,肝功能明显异常,酶胆分离,血清中能检出肝炎病毒抗原抗体。
■系统性红斑狼疮肾病型(SLE) 虽少见,但其临床表现可有蛋白尿、溶血性贫血及血小板减少,类似HELLP综合征,但实验室抗核抗体阳性。
■妊娠合并胆囊炎、胆石症时:可出现右上腹痛,实验室检查转氨酶、血小板一般正常,B超可见胆石或炎症表现。
在严密监护母儿情况下,积极治疗妊娠期高血压疾病。早期使用糖皮质激素,适当输注血小板等血制品,适时终止妊娠。对HELLP综合征患者要积极解痉、降压治疗,并纠正凝血功能障碍和弥散性血管内凝血(DIC)。对不足35妊娠周、母儿情况稳定者.可给予大剂量糖皮质激素静注24~48h后分娩;对母体情况恶化,或有胎儿宫内窘迫.或已超过35妊娠周、激素治疗不能满足局麻要求者,应立即分娩。延长妊娠的保守治疗是否改善围产儿预后有待进一步评价。HELLP综合征分娩指征是已超过妊娠35周或是出现危及母儿生命者。HELLP综合征不是立即剖宫产的指征.多数患者可经阴道分娩。剖宫产术前要纠正血小板减少,术后预防手术部位出血、血肿形成。对肝包膜下血肿破裂者可行外科手术。产后仍应解痉、降压、糖皮质激素治疗,必要时给予血浆置换疗法。
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