三国时代，随着魏蜀吴三方势力的陆续成形，南阳成为三国交错之地，并随着人员往来，成为著名的人才集散地。
如果说起南阳的代言人，任何一个学过中学语文的人，都能脱口而出“臣本布衣，躬耕于南阳”的诸葛亮。
诸葛亮是属于全国的诸葛亮
南阳北可至洛阳，西可入关中，南可临荆襄，东可通淮汝，人口粮草充足，袁术、张绣先后占据这里。曹操两征张绣，在南阳境内发生了著名的淯水之战、穰城之战，其中淯水之战曹操痛失曹昂、典韦，可以说这里是他的伤心地。
而漂泊半生的刘备，辗转投奔刘表，屯驻新野。建安十二年，刘备前往卧龙岗拜访诸葛亮，诸葛亮向刘备献上了《草庐对》（从来就是这一种叫法，近代发生学术变化）。从此刘备如鱼得水，最终开创季汉，可以说这里是他的龙兴地。
建安十三年，曹操亲率大军南下，刘表病死，次子刘琮代立，遣使者投降曹操。刘备屯兵于樊城，不知道曹军的突然到来，直到曹军抵达宛城时才发现。刘备不忍抛弃跟随的百姓，上演了携民渡江的壮举。
赤壁之战后，荆州由三家瓜分，曹操将荆州刺史部移至新野，南阳一跃成为州治所在，曹丕时又分南阳郡置义阳郡。
而三国也各自在南阳吸收了不少人才，蜀国除诸葛亮外，还有南阳人黄忠李严、义阳平氏（今桐柏县西南）人魏延；曹操在刘琮投降之际，起用了南阳宛人文聘，官至江夏太守、后将军。吊诡的是，后来翻越阴平小道，灭亡蜀国的邓艾，也是义阳棘阳（今新野县东）人。从某种意义上说，蜀汉兴也南阳，亡也南阳。
兴蜀之诸葛亮与灭蜀之邓艾都与南阳颇有渊源
西晋建立以后，置南阳国，辖十四县，封司马炎第三子司马柬于此。司马柬沉着聪明有器量，深受其父喜爱，后改封秦王。永嘉之乱后，其过继子司马邺被拥立为皇太子，即皇帝位，是为晋愍帝。不久刘曜围攻长安，晋愍帝出降，标志着西晋的灭亡。
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