周京敏
中华心血管病杂志2015年3期
心力衰竭(心衰)时神经内分泌激活，特别是交感神经过度激活会引起心率增快，以往认为，这是交感神经兴奋的后果，是反映交感神经兴奋程度的标志。
目前有证据表明心衰患者心率增快还有不利的一面，可直接导致心肌耗氧增加、冠状动脉(冠脉)血流减少(冠脉舒张期供血减少)、心室颤动阈值降低(更易发生心室颤动)等会导致心衰的进展，是心衰进展的制造者。心率管理也因此成为了心衰治疗中的重要内容。
一、心衰时心率增快的预后意义
CIBIS-Ⅱ研究[1]中，基线心率越快的慢性心衰患者，病死率和再住院率越高。未接受β受体阻滞剂治疗的安慰剂组患者，1年病死率在心率<72次/min组、72～84次/min组和>84次/min组间递增，分别约为9%、10%和14%。
CHARM研究[2]中，全因病死率和心血管病死及心衰恶化入院在心率57～64次/min组、70～75次/min和80～91次/min组间差异有统计学意义，且以心率80～91次/min组事件率最高。
这些心衰研究的回顾性分析显示心率增快与预后有关。一项有关慢性心衰需永久起搏患者的研究则证实心室率过快可直接导致心功能损害。该研究对12例患者行交叉对照研究，起搏频率分别为55和75次/min，3个月后评价心功能。
结果证实起搏频率75次/min组纽约心功能分级、血清B型利钠肽水平、超声心动图心脏收缩和舒张功能等指标明显较起搏频率55次/min组差[3]。
二、降低心率对心衰的预后意义
β受体阻滞剂是降低心率最直接的药物，CIBIS-Ⅱ、COPERNICUS和MERIT-HF等研究[1,4,5]均证实β受体阻滞剂可明显降低心衰患者的病死率和再住院率。目前各国心衰指南均将β受体阻滞剂推荐作为心衰的标准治疗，使用时遵循剂量递增原则，直达最大耐受量或靶剂量的原则。
通常认为β受体阻滞剂对心衰的治疗作用与拮抗交感神经的过度激活有关，其作用涉及减慢心率、抗心律失常、预防心肌细胞凋亡、上调β受体功能和血管扩张等多方面。这是否提示β受体阻滞剂的剂量与对心衰的疗效间存在着量效关系？
1.β受体阻滞剂剂量和预后：
MERIT-HF研究的事后分析根据患者第3个月时使用的琥珀酸美托洛尔剂量将患者分为低剂量组(<100 mg/d，平均76 mg/d)和高剂量组(>100 mg/d，平均192 mg/d)，结果发现两组全因病死率、猝死发生率和再住院率均较对照组改善，但差异无统计学意义[6]。
CIBIS-Ⅱ研究的事后分析也发现死亡降低的相对风险在比索洛尔低、中和高剂量组间差异无统计学意义，分别为34%、67%和41%[7]。提示β受体阻滞剂使用的剂量与临床预后之间并不存在相关性。
一项纳入23个β受体阻滞剂治疗心衰研究的荟萃分析进一步揭示了β受体阻滞剂剂量、心率和心衰预后的关系。该荟萃分析共纳入19 209例患者，结果发现β受体阻滞剂改善预后与β受体阻滞剂的剂量无关，而与心率降低的幅度有关，心衰患者心率每降低5次/min，死亡风险降低18%[8]。
Cullington等[9]前瞻性观察了654例患者[左心室射血分数(LVEF)<40%]β受体阻滞剂剂量、心率和心衰预后的关系。该研究分别在研究开始(即住院患者出院时)和4个月随访时记录心率的变化与β受体阻滞剂的剂量，平均随访3年。
结果发现β受体阻滞剂的使用与否和心衰预后有关，使用者预后显著改善，但β受体阻滞剂的剂量与心衰预后无关。将患者分为低剂量组(达靶剂量的1%～33%)、中剂量组(33%～66%)和高剂量组(66%～100%)，3组间生存率差异无统计学意义。
结果还发现心率与心衰预后有关，心率<57次/min组和心率58～64次/min组生存率明显高于心率65～74次/min组和心率>74次/min组，以心率58～64次/min组最高(与心率<57次/min组比较差异无统计学意义)。以上证据表明β受体阻滞剂治疗时，治疗达到的心率更为重要。
临床实践中，部分患者接受β受体阻滞剂治疗后，或因血压过低、乏力、气急加重等原因不能达到靶剂量而仍有心率增快。对这些患者，进一步降低心率是否进一步获益？
依伐布雷定是窦房结细胞If电流通道的抑制剂，可抑制4相内向电流，使4相动作电位自发除极曲线斜率降低，从而使舒张期去极化速率延迟，心率降低。由于心肌和血管不存在If电流通道，依伐布雷定对心肌和血管没有直接作用。作为一个单纯降低窦性心率的药物，依伐布雷定提供了一个观察进一步降低心率能否进一步改善心衰预后的机会。
SHIFT研究[10,11]评价了依伐布雷定减慢心率对窦性心率>70次/min，LVEF<35%的慢性心衰患者的治疗效果。该研究是一前瞻性、随机、安慰剂对照的国际多中心研究，纳入了6 558例患者，在包括β受体阻滞剂在内的常规治疗基础上，给予患者安慰剂或依伐布雷定治疗，中位随访22.9个月。
结果发现依伐布雷定治疗明显降低了患者的心率(在第28天、1年和研究结束时分别较对照组低了10.9、9.1和8.1次/min)，心原性死亡和心衰的住院率低了18%，并且获益程度和心率降低幅度成正比，基线心率>75次/min的患者全因病死率明显降低。
三、指南中有关心率控制的推荐
2012年欧洲急性和慢性心衰诊疗指南[12]首次对心率控制给予了明确肯定与推荐：
(1)窦性心律、LVEF≤35%、心率持续≥70次/min且症状持续(纽约心功能分级Ⅱ～Ⅳ级)的患者，在已应用循证剂量(或低于循证剂量的最大耐受剂量)的β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(或血管紧张素受体拮抗剂)和醛固酮受体拮抗剂后，应考虑使用依伐布雷定降低心衰住院风险(Ⅱa类推荐)。
(2)窦性心律、LVEF≤35%、心率≥70次/min且不耐受β受体阻滞剂的患者，可考虑使用依伐布雷定降低心衰住院风险(Ⅱb类推荐)。2014年中国急性和慢性心衰诊疗指南也对心率控制给予类似的定位和推荐，表明心率管理的重要性。
四、心率管理的前景
就心衰预后与β受体阻滞剂使用剂量无关而与心率降低有关的现象提出了以下问题：
(1)已使用β受体阻滞剂治疗且心率已达目标范围的患者，是否需要增加β受体阻滞剂的剂量至靶剂量？
(2)已使用β受体阻滞剂最大耐受量但心率仍未达目标范围的患者，如何处理？
(3)因各种原因不能使用或不能耐受β受体阻滞剂治疗的患者，是否需要或如何进行心率管理？
第一个问题，2005年版美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)慢性心衰指南、2007年版中国慢性心衰指南和2008年版欧洲急性和慢性心衰指南均推荐将β受体阻滞剂增加至靶剂量或最大耐受量(此后的指南更新均沿用这一推荐)，但其原因是制定这些指南时，所有关于β受体阻滞剂的研究均没有预先考虑心衰患者个体反应，包括心率的问题，也没有预先考虑将心率变化与β受体阻滞剂剂量相关联的问题，研究均要求将β受体阻滞剂的剂量增加到研究预设的剂量，即靶剂量。
虽然研究中部分患者使用了β受体阻滞剂的较小剂量，但这仅是因为患者不能耐受较高剂量而不得已。
随着目前β受体阻滞剂治疗证据的积累和新药物的出现，心率和心衰预后的关系越来越得到肯定，β受体阻滞剂靶剂量使用的问题也到了需要重新审视的时候。笔者认为实现心率的目标化管理，将极大简化β受体阻滞剂剂量调整的过程。
第二个问题，虽以往β受体阻滞剂治疗心衰的研究未考虑将心率变化与β受体阻滞剂剂量相关的问题，不能直接回答这个问题，但SHIFT研究[10]给了我们更多的选择。在使用最大耐受量的β受体阻滞剂治疗后窦性心率仍大于70次/min的患者，依伐布雷定治疗进一步降低心率可进一步获益。
第三个问题，该部分患者为数不少，约占心衰注册研究患者的20%～30%。注册研究发现气道反应性疾病(哮喘或慢性阻塞性肺病)是最常见的原因，合并存在于约1/3的心衰患者中，其次是严重心衰时的低血压及使用β受体阻滞剂时出现的极度疲劳和乏力。
SHIFT研究[10]中，患者未能接受β受体阻滞剂的原因依次为慢性阻塞性肺病、低血压、哮喘、心功能严重受损和头晕或心动过缓。研究预设的亚组分析发现依伐布雷定治疗同样可使患者获益，且程度与使用β受体阻滞剂者相当。可见心率管理对不能耐受β受体阻滞剂治疗的患者也具有重要意义。
综上所述，近20年来，心衰的治疗得到了突飞猛进的发展，形成了包括β受体阻滞剂在内的以拮抗神经内分泌激活为主流的治疗体系。
随着β受体阻滞剂治疗证据的积累和临床上客观存在着部分心衰患者不能耐受β受体阻滞剂治疗或不能达到靶剂量的现象，心衰患者的心率过快现象得到了重视，目前认为过快的心率可直接损害心功能、导致心衰的进展，而降低心率则可更好地改善心衰患者的预后，心率管理成为了目前各国指南认可的心衰治疗的重要靶标。将心率管理作为心衰治疗的新靶标客观上将更优化并更容易实现个体化治疗。
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