本文结合婴儿胆汁淤积性黄疸诊断评估的临床实践指南，对婴儿慢性肝内胆汁淤积的诊断流程作较详细的介绍，并概述其治疗方式。
来源：《中国医学前沿杂志（电子版）》，2015，7（4）：10-13．
婴儿胆汁淤积性黄疸是一种罕见病，但可能带来严重后果。2004年，北美小儿胃肠病、肝脏病和营养学会（NASPGHAN）胆汁淤积指南委员会制定了关于婴儿胆汁淤积性黄疸诊断评估的临床实践指南（以下简称该指南），阐述了2——8周婴儿高结合胆红素血症的问题，代表了NASPGHAN有关婴儿胆汁淤积性黄疸评价的官方建议，美国儿科学会也积极倡导推行这些建议。这些建议是总的指南，无意替代临床判断，或作为婴儿胆汁淤积性黄疸的治疗方案。本文结合该指南，对婴儿慢性肝内胆汁淤积的诊断流程作较详细的介绍，并概述其治疗方式。
1 婴儿胆汁淤积性黄疸
婴儿胆汁淤积性黄疸以血清结合胆红素水平升高为特征，提示患儿肝胆功能障碍；而出生后1 周最常见的黄疸即生理性黄疸和乳汁性黄疸，为血清非结合胆红素水平升高所致，具有自限性。
婴儿胆汁淤积性黄疸的发病率较低，约为1/2500。因为婴儿胆汁淤积性黄疸可能由必须立即诊治的严重病因所致，因此，及时、正确地鉴别胆汁淤积性黄疸与非胆汁淤积性黄疸非常重要。出生后第1个月婴儿胆汁淤积性黄疸最常见的原因是胆道闭锁和新生儿肝炎。另有5%——15%的婴儿胆汁淤积性黄疸可能是由于α1抗胰蛋白酶（α1-AT）缺乏所致，其他原因还包括肝外胆管阻塞如胆总管结石或胆总管囊肿，代谢性疾病如酪氨酸血症、半乳糖血症和甲状腺功能减退、Alagile综合征、先天性胆汁酸代谢障碍、感染等（表1）。
由败血症、半乳糖血症、垂体功能减退或胆石症引起的婴儿胆汁淤积性黄疸通常表现为急性起病，需要早期诊断、紧急治疗。然而，由于许多胆汁淤积性黄疸婴儿在其他方面表现均正常，导致误认为黄疸是生理性的或由母乳喂养引起，但事实上可能为胆道闭锁所致。因此，及时诊断黄疸病因并及早治疗，将有助于减少并发症并改善患儿预后。
婴儿胆汁淤积性黄疸的诊断步骤主要为：首先评估婴儿是否有黄疸，然后分析黄疸是否为高结合胆红素血症所致，最后确定胆汁淤积的病因。
2.1 黄疸婴儿的初步评估 患儿皮肤黏膜和巩膜黄染、陶土色便和（或）尿色加深，可提示临床存在胆汁淤积的症状。虽然2.4%——15.0%的新生儿在出生后2周可出现黄疸，但大多数均为乳汁性黄疸所致的非结合高胆红素血症。一项研究报道显示，375例出生2周的新生儿中60例出现黄疸，检测血清胆红素浓度后仅1例证实为胆汁淤积性黄疸。
婴儿出现陶土色便则要怀疑胆汁淤积，特别是持续性白陶土色便具有诊断价值。但是需要注意的是，一些胆道闭锁的婴儿就诊时的粪便为有颜色便。另外，婴儿的父母有时不能可靠地报告婴儿排泄的粪便颜色。
尿色加深也是血清结合胆红素水平升高的非特异性指标。目前尚无任何研究报道结合皮肤巩膜黄染、陶土色便以及尿色加深3项指标对确定婴儿是否存在胆汁淤积的敏感性和特异性。美国儿科协会建议，在黄疸伴尿色加深或粪色变浅或黄疸持续3周以上时必须检查婴儿是否有高结合胆红素血症。
该指南推荐，任何出生2周的婴儿出现黄疸都建议检测血清总胆红素和结合胆红素水平，以评价是否存在胆汁淤积。而母乳喂养的婴儿如无尿色加深或粪色变浅，且体格检查无异常，则可严密监测，如黄疸持续至第3周，则检查血清总胆红素和结合胆红素。
细菌感染（包括尿路感染）经常伴有高结合胆红素血症，可能是由于细菌内毒素影响了胆汁形成。无症状的黄疸婴儿可能为尿路感染，特别是在出生后8天发生的黄疸。急性感染引起的黄疸在原发病治愈后可缓解。在这种情况下，由于黄疸不是由原发性肝病所致，所以治疗主要针对急性基础疾病。
由于没有急性病容的黄疸婴儿既可以为结合型也可以为非结合型高胆红素血症，因此建议同时测定总胆红素和直接（结合）胆红素。该指南定义，总胆红素＜85.5μmol/L时，结合胆红素＞17.1μmol/L为异常；或总胆红素＞85.5μmol/L时，结合胆红素占总胆红素的20%以上，则亦异常。另外，尿液检测亦可用于诊断胆汁淤积，即测定尿液中的硫酸化胆汁酸浓度。
2.2 高结合胆红素血症婴儿的初步评估 如果婴儿血清结合胆红素水平升高，则有胆汁淤积。此时必须行进一步紧急评估，初步评估的目标是在出生后45——60天前完成诊断评估，或至少排除胆道闭锁。病史和体格检查有助于指导胆汁淤积婴儿的诊断（表2）。在新生儿中评估并反复筛查半乳糖血症和垂体功能减退有重要意义，因为这些疾病可以表现为高结合胆红素血症，并且需要紧急处理。必须注意的是，诊断一种疾病并不能排除合并其他疾病，如果针对所诊断疾病进行的治疗不能缓解黄疸，则有必要进行其他检查。
对原因不明的高结合胆红素血症婴儿，必须请小儿胃肠病医师会诊。超声检查对发现解剖异常有价值，如胆总管囊肿，胆囊很小或胆囊缺失以及triangular cord征则提示存在肝外胆道闭锁。γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平极低，有助于排除阻塞性黄疸；如同时伴有碱性磷酸酶水平升高，则提示为遗传性和代谢性原因引起的细胞内胆汁淤积。
2.3 胆汁淤积婴儿的进一步评估 一旦确定存在胆汁淤积，则需进一步鉴别是肝细胞性还是阻塞性，生理性还是解剖性，需要内科治疗还是外科治疗。采用的检查手段包括经皮肝组织活检、肝胆放射性核素扫描和十二指肠引流。
（1）经皮肝组织活检：婴儿可以安全地进行肝组织活检，并且有助于诊断。该指南推荐，大多数诊断不明的胆汁淤积婴儿都要进行肝组织活检，并由一名富有儿科肝脏疾病诊治经验的病理科医师判读结果。建议在手术前进行经皮肝组织活检诊断胆道闭锁。如果在疾病早期（出生后6周前）进行活检，结果模棱两可，则可能需要重复活检。
肝组织活检诊断胆道闭锁的准确率为50%——99%。但是，新生儿胆汁淤积的肝脏病理表现可能随着疾病的动态变化而有所不同，因此有时胆道闭锁早期肝组织活检标本很难与肝炎相鉴别。肝组织活检除能提供肝内小胆管胆汁淤积和肝细胞损伤的证据外，还可提供一些疾病特异性的发现，如α1-AT缺乏的PAS阳性颗粒、Alagille综合征的胆管稀少、硬化性胆管炎的胆管坏死性炎性损伤等。
（2）闪烁显像检查：正常情况下，放射活性物质注射后在预计时间内可排泌至肠道，若在注射后24小时肠道中未扫描到放射活性则为异常，提示存在胆道梗阻或肝细胞功能障碍。该检查对于诊断胆道闭锁的敏感性很高，但特异性很低，且检查费时昂贵，假阳性和假阴性率均很高。该指南建议，在胆汁淤积婴儿常规检查基础上增加肝胆闪烁显像检查通常没有帮助，如果尚无排除胆道阻塞的其他手段，则该检查可能有一定价值。
（3）十二指肠引流：十二指肠引流分析胆红素浓度诊断胆道梗阻的敏感性类似于闪烁显像检查。如引流液中胆红素浓度低于血清胆红素浓度，则提示结果阳性，可能存在胆道梗阻。该检查费时费力，且为创伤性检查。因此，该指南推荐，在尚无其他检测胆道梗阻手段的情况下，可考虑该检查。
（4）磁共振胰胆管造影（MRCP）检查：该检查需要深度镇静或全身麻醉，且尚缺乏进一步的研究数据。因此，该指南不常规推荐该检查。
（5）内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）检查：支持应用ERCP评估婴儿胆汁淤积的研究资料很少。该检查敏感性和特异性均佳，60——90天前后大小的婴儿均可行该检查，但插管失败率高达10%以上。该指南说明，由于器械昂贵以及需要专门的技术，因此不常规应用ERCP。但是在拟行剖腹手术的婴儿中，则该检查是评估诊断困难的胆汁淤积一种有价值的辅助手段。该指南推荐，在对婴儿进行ERCP检查前应先行肝组织活检。另外，ERCP有可能明确新生儿胆汁淤积的病因，从而避免剖腹手术。一项包含104例婴儿的回顾性研究表明，ERCP在诊断胆道畸形（如胆道闭锁、胆管结石或胆总管囊肿）方面是安全可靠的，且具有较高的敏感性和特异性。
（6）X脂蛋白：该指标已不再广泛应用。由于其鉴别胆道闭锁与新生儿肝炎的敏感性和特异性都很差，因此该指南建议不进行相关检查。
迅速识别哪些婴儿黄疸具有特殊治疗手段以及外科干预指征非常关键（表3）。胆道闭锁患儿行肝门肠吻合术的时机非常重要。一项研究表明，在695例肝门肠吻合术后存活的胆道闭锁患儿中，出生后30天内接受手术的患者在儿童期可获得更好的疗效。
营养支持尤为重要。婴儿生长迟滞通常继发于脂肪吸收不良、蛋白质及碳水化合物代谢障碍及日益增加的代谢需求。进入小肠的胆酸减少会导致混合乳糜微球形成不足，继而导致脂肪及脂溶性营养物质吸收不良。热量摄取量应为理想体重推荐上限的125%。需保证足够的蛋白摄入量（每天2——3g/kg）。应给予胆汁淤积婴儿一种特殊的配方奶，其内的甘油三酯连接了特殊的媒介基团，无需胆酸可直接被小肠吸收。可将配方奶浓缩或额外添加碳水化合物或脂肪以增加其能量密度。最好选择经口喂养，如果胆汁淤积婴儿无法完全靠吞咽获取所需的热量，则需鼻胃管滴喂，通常用于夜间。所有胆汁淤积婴儿均需补充脂溶性维生素，并监测相应维生素血清浓度以指导补充量。黄疸消失后还应至少再补充维生素3个月，一旦停止补充，仍需检测维生素血清浓度。
综上所述，快速准确地诊断婴儿胆汁淤积的病因是一项挑战。这些患儿的初检主要根据识别出生2周后的黄疸或识别尿液和粪便颜色的异常。所有出生后2周观察到黄疸的婴儿均要检测血清总胆红素和结合胆红素水平。确定胆汁淤积后，则要迅速准确诊断病因。在上述提及的检查中，经皮肝组织活检的诊断准确性最高，闪烁显像检查主要用于排除肝外梗阻，超声检查主要用于排除解剖结构异常，十二指肠引流对胆道远端部位的梗阻或没有其他检测手段时可能有用。一旦明确诊断，应根据病因及早给予相应治疗，包括去除病因及适当的手术。在治疗过程中，应重视营养支持的作用。
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