患儿脾肿大、发育迟缓，你的诊断比血液科医生更靠谱吗？

典型病例

患儿，男，12 岁，间断性鼻出血每年 10 余次，伴肝脾无痛性进行性增大，无智力障碍及黄疸，但发育落后。2006 年，初次就诊结论: 慢性血小板减少性紫癜、脾功能亢进。2012 年就诊：血红蛋白 79 g/L、血小板 65x10⁹ /L；骨髓穿刺检查：未见异常；B 超结果：脾脏增大，未见占位性病变，采取治疗：脾切除。

看到上面病例，您会在诊断尚未明确的情况下做出脾切除的决定吗？如果要明确诊断，你会采取什么检查？

让我们来看一下上述患儿在脾切除后的检查结果，由于血液学指标持续异常，患者进行了酶学检查，结果是外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性减少在 30% 以上：1.3 nmol/(h.mg pro)（正常范围 4-15 nmol/(h.mg pro)）最终确诊:I 型戈谢病。

看到上面病例，您会做出什么诊断？通常，戈谢病患者就诊最多的科室是血液科，对于一个典型的戈谢病患者，国外的血液科医生只有 20% 做出了正确的诊断 。由于其临床症状与许多血液系统恶性肿瘤较为相似，许多医生会将戈谢病误诊为白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、贫血等疾病。

这个典型病例是多数戈谢患者曲折就诊历程的的典型写照，体现出了儿科在戈谢病诊断过程中的重要性，也反映了儿科医生对戈谢病知晓率低，误诊、漏诊的严峻现状。该患儿历经 6 年，才最终确诊戈谢病，造成脾切除加速了葡萄糖脑苷脂在患者骨骼、肝脏、肺脏等器官的蓄积。

该病例提示：国际上约 87% 的儿童患者做影像学检查时发现骨骼疾病，临床上有慢性巨脾症或发育落后的患者均应考虑戈谢病的可能，即使骨髓细胞学没有发现戈谢细胞等脂类代谢性疾病的证据时，仍不能排除戈谢病，都应进行葡萄糖脑苷脂酶检测。

2/3 的戈谢病在儿童期发病，常被诊断为营养不良、贫血、脾切除也不在少数

戈谢病作为溶酶体贮积病，由于葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，临床表现为多脏器受累并呈进行性加重。戈谢病各年龄段均可发病，约 2/3 患者在儿童期发病。症状轻重差异很大，一般来说，发病越早，症状越重。

数据显示 ：在儿童期发病的戈谢病典型症状中，脾肿大占 95%，肝肿大占 87%、血小板减少占 50%，骨痛占到 27%，血小板减少占 56%，患儿初次就诊往往是因为骨痛、生长发育迟缓就诊，医生常会做出营养不良的诊断，即使进行了 B 超检查，发现脾大，也不会考虑到戈谢病的可能，从而贻误了最佳的治疗时机，造成不可逆的健康损害。

目前戈谢病是有药可医的，只要得到科学治疗，可以像正常人一样工作生活甚至结婚生子。如不尽早治疗，将显著增加患者（尤其是儿童）进行性多系统疾病的风险，生活质量下降，残疾，甚至死亡。由于患者的初诊科室大多是在儿科，因此，儿科医生对戈谢病的及早诊断，及早治疗起到了关键作用。

儿童戈谢病的典型症状

据统计，全球已有症状的戈谢病患者有 20300 人，其中被诊断的只占 58% ，对戈谢病的诊断率尚有待提高。在中国，戈谢病患者被确诊的数字远远低于国际水平。依据亚洲各国流行病学统计数据，可推测中国戈谢病患者总人数约为 1,000 人，但目前已明确诊断戈谢病患者人数仅为 300 人。

尽管我国在 1948 年就有首例戈谢病的报告，但在过去的六七十年中，医生对戈谢病的认知提高比较缓慢。我国戈谢病患者被明确诊断的平均时间在 5 年左右，其中有 37% 的患者被诊断时间在 5-10 年，有 13% 的患者经历了 10 年以上的时间才被诊断 ，由此可见，戈谢病的诊治在我国尚处于不被认知和重视的阶段。

为了解戈谢病易被漏诊误诊的问题， 2015 版《中国戈谢病诊治专家共识》结合国外经验以及国内实践，特别增加了戈谢病诊断标准流程和干血纸片法两大亮点。

戈谢病诊断标准流程：以脾肿大为切入点，重视葡萄糖脑苷脂酶活性检测

新版共识给出了戈谢病标准诊断流程图，引导临床医生针对戈谢病患者的常见症状进行筛查诊断，避免在诊断过程中可能出现的弯路，具有较高的临床实践指导价值。

戈谢病脏器表现主要为肝脾肿大，尤以脾肿大显著，常伴脾功能亢进，甚至出现脾梗死、脾破裂等。儿童患者常见的表现依次是骨质稀疏、长骨干骺端烧瓶样畸形、长骨干骺端密度不同程度的减低、骨皮质变薄等，可有生长发育迟缓。

由于 87% 的戈谢病患者脾肿大达正常值的 5 倍及 5 倍以上，因此诊断流程从最典型的脾肿大为切入点。提示医生在发现脾肿大症状时考虑戈谢病的可能，与其他恶性肿瘤等疾病同时放入考虑范围进行排除，最后通过葡萄糖脑苷脂酶活性检测进行确诊。

该流程还特别强调在脾脏切除术之前需进行酶活性检测，排查是否是戈谢病。因为数据显示，39% 的患者在确诊戈谢病之前就已经进行脾切除，但是盲目的脾切除不仅会导致误诊而且会加速戈谢病的疾病进展，造成不可逆的伤害。

戈谢病诊断标准流程 3 大关键点：

关键点 1：对于脾肿大的患者，在行脾切除术之前，应首先进行葡萄糖脑苷脂酶活性检测确诊/排除戈谢病。如确诊戈谢病，应根据临床表现和基因检查确定戈谢病分型。

关键点 2：对于非门脉高压脾肿大，如血小板<100x10⁹ /L 和/或骨痛，和/或意义不明的单克隆丙球病，应排除恶性肿瘤的可能，之后进行葡萄糖脑苷脂酶活性检测确诊/排除戈谢病。

关键点 3：对于轻度或无脾大的患者，需关注其是否出现血小板减少等症状，以及贫血，骨痛等其他支持怀疑戈谢病的辅助信息，应排除恶性肿瘤的可能，之后进行葡萄糖脑苷酯酶活性检测，及时确诊/排除戈谢病。

戈谢病诊断：干血纸片法，简便，省时，易普及

新近发布的《中国戈谢病诊治专家共识（2015）》指出葡萄糖脑苷脂酶活性检测是戈谢病诊断的金标准。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性明显降低至正常值低限的 30% 以下时，即可确诊戈谢病。

酶活性检测（酶学检测）包括全血样本法和干血纸片法。全血样本法是目前诊断戈谢病最准确、最可靠的办法，但需要患者去指定的实验室采集新鲜的全血样本进行酶学检测。

鉴于目前仅有北京协和医院，上海交通大学医学院附属新华医院，武汉的华中科技大学附属同济医院和广州市妇女儿童医疗中心等 4 家医院开展了实验室酶学检测，「共识」推荐了干血纸片法，即将患者的足跟血/末梢血滴到特定的滤纸片上，通过邮寄、快递等简便的运输方式送到上海交通大学医学院附属新华医院进行酶学检测，最终确诊或排除戈谢病。

虽然骨穿能发现大多数戈谢病患者的特征性细胞， 即「戈谢细胞」，该细胞体积大，细胞核小，部份胞质可见空泡。但该检查存在假阴性及假阳性的情况。

假阴性：即当未查见戈谢细胞时，仍不能否定患有戈谢病，需要通过葡萄糖脑苷脂酶活性检测进行确诊。假阳性：骨髓中的单核巨噬细胞等会吞噬细胞碎片或脂质代谢产物，形成与「戈谢细胞」相似的「类戈谢细胞」，在慢性髓性白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤中都可能出现这种「类戈谢细胞」。

因此，当骨髓查见「戈谢细胞」时，应高度怀疑戈谢病，但并不能确诊戈谢病，需在鉴别区分其他疾的同时进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。