本文旨在回顾和总结目前结直肠癌肺转移的临床和分子生物学特点，并希望借此唤醒对于包括胸外科医师在内的多学科诊治团队对肺转移灶的认知和处理上给予更多关注。
作者：王晰程 沈琳 北京大学肿瘤医院
来源：肿瘤医学论坛
结直肠癌肺转移--一个被遗忘的角落
与结直肠癌肝转移相比，结直肠癌肺转移无论关注程度，综合治疗理念和相关的临床基础研究都相对匮乏。这当然与结直肠癌疾病本身特点有一定关系。首先，结直肠癌肝转移占晚期患者80%以上，并且肝转移灶常常成为预后的决定因素，约有一半左右的结直肠癌患者死于肝转移。同时，近些年综合治疗在肝转移灶上的成功应用（新辅助的化疗联合靶向治疗及肝脏手术理念和技术的进步），使肝转移患者的生存得到明显改善。反观肺转移，如果是同时的肝肺转移，肺转移灶对预后本身影响相对较少，而单纯的同时性和异时性肺转移发生比率分别仅占晚期肠癌的11%和5.8%。故对于结直肠癌肺转移来说，这个领域就好像是一个被遗忘的角落，无论是相关的研究和进展都比较缓慢。
肺转移与原发灶的关系
多数的文献回顾发现肺转移的发生概率与肠癌原发部位有明显的相关性。整体上来说左半结肠出现肺转移的概率较高，尤其是直肠相对于结肠来说是出现肺转移机会最高的部位。直肠癌肺转移比率高目前考虑和直肠的解剖结构有明显相关性。直肠的淋巴引流途径是与直肠上中下动静脉伴行的。由于直肠中静脉和直肠下静脉可直接通过髂血管引流至体循环，故直肠中下段癌出现肺转移的比率又要高过直肠上端癌。这一点对于中国的肿瘤科医生就更为重要。因为，在欧美是以结肠癌为主，占全部结直肠癌的70%；在我国直肠癌发病率高，因此直肠癌的分期检查时，胸部CT至关重要。此外，原发灶的T和N的分期晚也会增加肺转移出现的的机率。
肺转移的分子生物学特点
除了原发灶部位，近期的几项研究也提示RAS基因突变的与肺转移呈一定的相关性。尤其是Cejasds等的研究提示排除了解剖结构的因素，在结肠癌当中，KRAS基因的突变的出现肺转移的机率较肝转移明显升高。但目前RAS基因突变与肺转移的具体分子生物学机制尚不清楚。
肺小结节的随访
随着影像学技术的提高，特别是高分辨率CT和PET-CT的应用，对于结直肠癌肺转移的检出率提高了。同时，影像学上发现了更多的性质待定的肺小结节。目前尚无指南指导如何随访和处理这些良恶性未定的小结节。既往研究提示，这类性质未定的肺小结节通过长期随访或手术明确为恶性的比率在10%～35%之间。而影响肺小结节恶性的比率与原发灶的部位，局部分期相关。Jung等的研究显示原发灶来源直肠或局部分期晚的患者，其肺小结节的恶性比率可高达75%。同时，多数的研究均支持即使术前分期检查发现了肺部小结节，仍应该积极地行原发灶和/或肝转移灶根治性切除。
肺转移灶的综合治疗和预后
借鉴结直肠癌肝转移的经验，对肺转移灶进行根治性手术可延长生存这一理念被越来越多的人认可。但肺转移切除所带来生存获益目前尚缺乏高级别的偱证医学证据。除了有创性手术以外，如果患者无法耐受手术或本身拒绝手术，也可以考虑尝试一些无创性治疗手段包括射频消融和立体定向放疗。这些治疗方法都可以取得很好的局部控制率。
目前问题和未来展望
肺转移灶切除对生存获益的贡献
前文已经提到当前肺转移灶根治性切除延长生存的证据多是回顾性的资料，尚缺乏前瞻性的随机对照研究。而众所周知，本身肺转移灶的进展就是相对缓慢的，这种相对惰性的生物学行为有削弱手术切除本身带来生存获益的可能。目前在欧洲进行随机对照研究PulMiCC trial就是与密切随访相比行肺转移灶切除到底有无生存获益，其首要研究终点是总生存。我们将拭目以待其研究结果的公布。
肺转移灶为不可根治性切除，姑息性切除是否有益
肺转移病灶进展较其他转移器官是相对缓慢。这个生物特点与胃肠胰神经内分泌肿瘤（G1和G2）有些相似。在胃肠胰神经内分肿瘤当中，很多研究均提示非根治性手术切除甚至是减瘤术也会让患者生存获益。那么部分生长相对缓慢的肺转移灶是否也有可能从姑息术当中获益需要进一步的探讨和研究。
肺转移灶切除后的辅助治疗
当前仅针对肺转移灶切除后的辅助治疗研究几乎一片空白，NCCN指南上推荐的治疗策略基本上是参照肝转移的模式。本身肝转移术后辅助治疗目前还尚存争议，而且肝转移和肺转移的生物学行为又大相径庭。因此，设计合理的肺转移切除术后的辅助治疗临床研究，尤其是针对既往曾接受过奥沙利铂为基础化疗后复发的患者，还要有很长的路要走。
分子分型对肺转移风险和预后的判断
迄今为止，仅有RAS基因发现与肺转移高风险呈一定相关性。但在当今这个大数据时代，多个来源不同的基因芯片信息的整合，已经成功地将结直肠癌分为5个分子亚型。相信在不久将来，随着对结直肠癌肺转移越来越多关注，相应的分子分型特点及分子生物学转移机制也将进一步阐明。
小结
结直肠癌肺转移由于发病率较低且生物学侵袭性相对温和，故其影响预后的因素常常被忽视或低估。但是随着整体结直肠癌分子生物学的深入研究，肺转移这个特殊群体在基因、蛋白、表观遗传学等水平上的分子机制和特点会进一步清晰。在此基础上指导的临床研究一定会将结直肠癌肺转移的多学科综合治疗的水平提高一个新的台阶。
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