论酮康唑口服制剂的沦陷

6月25日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布通知，酮康唑口服制剂因存在巨大的肝毒性而被停止生产销售使用，撤销药品批准文号；已上市的酮康唑口服制剂由生产企业于7月30日前召回。该通知引发社会强烈反映，原因就是酮康唑好歹也是耳熟能详的经典老药了，怎么说禁就禁？

作者：岚逸筠篁

来源：医学界急诊与重症频道

酮康唑的前世今生

　　酮康唑是由比利时杨森公司于1976年开发，于1978年应用与临床，是历史上第一种广谱抗真菌口服药，1980年被美国FDA列为A类广谱抗真菌药，由于其在临床上药效卓越，于2000年被中国药典作为新增品种收入。

　　可是好景不长，由于存在严重的肝毒性，2013年7月25日，美国FDA不建议将酮康唑口服制剂作为一线抗真菌治疗的药物。1天后，欧洲药品管理局也因酮康唑的用药风险大于治疗收益而暂停其在欧盟区域内的销售。

药效机制的双刃剑

　　首先不得不复习一下酮康唑的治疗机制。作为唑类抗真菌药物，酮康唑通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14α去甲基化酶（细胞色素P45014DM），阻滞了真菌细胞中羊毛甾醇14α-去甲基化反应。氮唑环上的3位氮原子上的孤对电子与细胞色素P450（CYP450）血红素辅基Fe原子形成配位键结合，使血红蛋白失去了与氧原子结合的机会，阻断了底物羟基化反应，使真菌体内羊毛甾醇或其他14α-甲基化的甾醇大量蓄积，麦角甾醇合成缺乏，导致膜通透性和膜上酶活力改变，破坏真菌质膜完整性；同时与CYP450 的作用阻止细胞色素C在线粒体上分解过氧化氢酶的能力，导致胞内氧化性物质堆积，引起胞内稳态失调，细胞器变性坏死。

　　但是俗话说得好，是药三分毒，酮康唑的治疗机制同样也是肝损伤的机制。由于肝脏是人体最重要的代谢器官，相对于其他身体部位，含有更多的CYP450，而且真菌和哺乳动物的CYP450基因交叉重复率达35%~42%，因而酮康唑对人体的细胞毒性也可见一斑。而肝小叶第三区的CYP450质量浓度最高而肝窦内血氧浓度又最低，所以唑类又容易引发肝毒性。

大旗已倒，前路不绝

　　毫无疑问，酮康唑这面大旗已倒，毕竟那是近40年前的老药了，已经无法满足现在患者的需求了。但抗真菌药物，尤其是需要经肝代谢的口服或静脉用药物的选择还是很多的，比如与真菌CYP450亲和力更强却对人体CYP450亲和较弱的三唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等）；毒性虽大，但坚守抗深部真菌感染最后一线的两性霉素B（其胶态分散体因高效低毒近来颇受关注）；针对真菌细胞壁的卡泊芬净、米卡芬净等等。更何况，虽然酮康唑口服制剂不能用，外用还是可以的。

　　所谓“长江后浪推前浪，前浪死在沙滩上”，恐怕酮康唑口服制剂就是这样的例子。

　　参考文献：

　　[1] 曹安民。酮康唑和艾迪康唑肝毒性研究[D].中国人民解放军军事医学科学院，2006.

　　[2] 陈子安，雷招宝。伊曲康唑的肝毒性反应[J].中国药师，2004,7（3）：205-206.

　　[3] 曹安民，施畅，廖明阳等。唑类抗真菌药物的药理学和毒理学研究进展[J].毒理学杂志，2006,20（2）：128-130.

　　[4] 白艳，李悦，刘斌等。抗真菌药肝毒性的文献计量学分析[J].药物不良反应杂志，2014,（3）：134-138.