胆管癌遗传异质性：靶向治疗的一大挑战

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编译：吽吽哒

来源：细胞视界

　　胆管癌是指源于肝外胆管包括肝门区至胆总管下端的胆管的恶性肿瘤，由于其缺乏一套遗传标志物，使得它在基因组识别和有效靶向治疗方面具有非常大的挑战性。

　　遗传异质性(genetic heterogeneity)是指某一种遗传疾病或表型可以由不同的等位基因或者基因座突变所引起的现象。与之相对反的是基因多效性，是由某一个基因突变引起多种疾病或表型。遗传异质性分为等位基因异质性和基因座异质性。

　　随着个体化医疗和靶向治疗时代的到来，需要提高对肿瘤生物学和肿瘤分子机制的认识。癌变涉及特定细胞基因组的紊乱。遗传途径决定肿瘤的选择性生长、肿瘤的分化与增殖、细胞的存活且可维持基因组的完整性。现代研究技术可以鉴别胆管癌中这些遗传学的改变。然而在分子表达谱技术的回顾性研究分析中，早期研究把肝门部胆管癌错误的划分为肝内胆管癌应考虑在内。

　　更深入的研究可以找出胆管癌的突变基因，针对该基因进行靶向治疗可提高患者生存率。但由于患者之间存在极大的异质性及肿瘤基因演进导致的耐药性，很难找到实体瘤的治疗方法。

　　累积的证据有力地表明，在不同的致病因素下，胆管癌显着的遗传异质性的可能是一个复杂的相互作用的结果。靶向治疗可能会提高治疗的有效率并且更安全，一些与胆囊癌相关的信号传导通路可能是潜在靶点。目前已有许多靶向治疗或靶向治疗联合传统化疗方案的临床试验正在进行。

　　目前，全世界正在努力地对胆管癌的遗传特性进行研究，如使用新一代测序(NGS)等先进技术。毫无疑问，这项技术可以给研究人员提供一个独特的机会，加强我们对胆管癌分子发病机制的理解。

　　尽管具有巨大的潜力，但是，影响因素的复杂性可能导致胆管癌基因变异，这就提醒我们在将NGS技术应用于该恶性肿瘤时，为了避免在识别候选靶向目标时可能出现的偏见和评论，需更加谨慎。对于这种恶性肿瘤疾病，该方法是开发有效的针对性治疗方法的合理迫切需要。

　　因此，一个整合了基因组学、功能与临床研究的多学科方法强制将结果转化为有效的靶向治疗胆管癌。

　　编译自：Brandi G1,2,3, Farioli A4, Astolfi A2, etc.Genetic heterogeneity in cholangiocarcinoma: a major challenge for targeted therapies.Oncotarget. 2015 Jun 20:14744-14753.PMID:26121714。