史上第一个BCL-2靶向抑制剂获批，用于治疗慢性淋巴细胞白血病

BCL-2蛋白家族

BCL-2是调节细胞凋亡的BCL-2家族蛋白的一员。这个家族通过诱导（促细胞凋亡）或抑制（抗细胞凋亡）来发挥调节作用。BCL-2的破坏，引起多种肿瘤的生长，包括淋巴瘤。

第一次发现BCL-2是由于它参与非霍奇金淋巴瘤（NHL）t（14；18）染色体异位。增加BCL-2的表达在肿瘤增值过程中发挥着重要的作用。BCL-2通过特异性的阻止细胞凋亡促进细胞存活，阻止细胞自杀程序（通常需要ATP，新的RNA，蛋白质合成，诱导细胞超机构的改变如细胞收缩，核断裂和DNA降解）的激活。根据结构和功能的不同，25个BCL-2家族成员可以分为三个亚组，抗凋亡亚组，BCL-2和BCL-XL，包含有4个BCL-2同源（BH）区域，BH1-4。MCL-1是另外一种BCL-2相关的存活蛋白，但缺少BH4区域。促凋亡蛋白BAX，BAK和BOK有BH1-3区域，而其他一些促凋亡蛋白BIM，BAD和BID仅仅含有BH3区域。一些BCL-2家族蛋白含有羧基端跨膜区域。

BCL-2蛋白抑制剂

小分子抑制剂

这是一类模拟仅有BH3区域的蛋白，可以抑制抗凋亡BCL-2蛋白的功能，与促凋亡BCL-2竞争抗凋亡家族蛋白表面的BH3凹槽，可以作为一种抗肿瘤药物。例如(GX15-070)，是一种BCL-2蛋白抑制剂，目前正在做I期和II期临床试验。可以与BCL-2, BCL-XL, BCL-w, BCL-B, BFL-1相结合，还可以抑制线粒体BAK的低聚化，破坏线粒体的功能，激活caspases通路导致细胞死亡。

ABT-737是一种模拟BH3区域的药物，通过与BCL-2, BCL-xL, and BCL-w相结合诱导细胞凋亡。这种药物对白血病，淋巴瘤和小细胞肺癌有效。

其他的抑制剂还包括：ABT-263 (navitoclax)，TW-37，ApoG2等等。

4月11日FDA批准Venclexta用于治疗既往至少接受过一次治疗的17p缺失的染色体异常型的慢性淋巴细胞白血病。Venclexta是FDA批准的第一个靶向作用于BCL-2蛋白的药物，BCL-2可以促进肿瘤细胞增值并且在很多慢性淋巴细胞白血病患者体内高表达。

根据NCI的数据，慢性淋巴细胞白血病是一种常见的成人白血病，每年大约有一万五千个新发病例。慢性淋巴细胞白血病的特征是异常的淋巴细胞的逐渐积累。17p缺少的慢性淋巴细胞白血病的患者缺少部分抑制肿瘤生长的染色体。未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者中有大约10%的人染色体异常，而复发的患者中有大约20%的染色体异常。

“这些患者现在有了一种新的可以靶向抑制促进肿瘤细胞生长的蛋白的药物。”FDA血液和肿瘤产品中心药物评估和研究办公室主任Richard Pazdur说，“对于那些其他治疗方法无效的慢性淋巴细胞白血病患者来说，Venclexta是一种新的选择。”一项单臂入组106位17p缺失的既往接受过至少一次治疗的慢性淋巴细胞白血病患者的临床试验评估了Venclexta的有效性。受试者每天口服Venclexta，从20mg开始，在5周内增加到400mg。结果显示80%的受试者的肿瘤完全缓解或部分缓解。

Venclexta用于治疗经FDA批准的慢性淋巴细胞白血病FISH检测试剂盒诊断17p缺失的慢性淋巴细胞白血病。

最常见的副反应包括白细胞计数减少（嗜中性粒细胞减少），腹泻，晕眩，贫血，上呼吸道感染，血小板减少，疲乏。严重的并发症包括肺炎，嗜中性粒细胞减少性发热，发热，自体免疫溶血性贫血，肿瘤溶解综合征。

FDA授予Venclexta为突破性疗法，优先评审地位。Venclexta是由艾伯维公司生产，由艾伯维公司和基因泰克公司销售。慢性淋巴细胞白血病FISH检测试剂盒由雅培公司生产。