强化降压对成人高血压预防脑卒中风险研究 --CSPPT2研究

近日，2016’中国脑卒中大会暨第六届全国心脑血管病论坛（CSC2016）在北京国家会议中心隆重举办，会上来自北京大学第一医院心内科的李建平教授就强化降压对成人高血压预防脑卒中风险研究做了精彩报告，具体内容如下。

CSPPT2研究背景

众所周知，高血压是心脑血管危险事件的主要危险因素之一，而高血压对于亚洲人群的危害更大，一项关于亚太地区人群的队列合作分析研究显示，通过比较年龄、收缩压、胆固醇水平以及吸烟等危险因素对心脑血管疾病的影响，结果显示对于亚洲人群收缩压每增加10mmHg，相应心脑血管疾病增加的幅度明显大于其他地区人群。

与美国比较，中国脑卒中高发的原因主要体现在三方面：一是我国H型高血压人群庞大，占我国高血压人群的75%，这是脑卒中发生最大的危险因素；二是叶酸缺乏，我国叶酸缺乏发生率约占20~60%，而美国的叶酸缺乏发生率仅为约0.06%；三是MTHFR TT基因型频率不同，我国约为25%，美国约为12%。

研究显示，高血压和高Hcy协同明显增加脑卒中发生的风险，高血压和MTHFR TT基因型协同同样明显增加脑卒中发生的风险。MTHFR基因C677T多态性与血浆同型半胱氨酸关联研究显示，TT基因型高血压患者的同型半胱氨酸水平较CC/CT基因型高出近1倍。MTHFR基因C677T多态性对于ACEI降压疗效的影响，按降压疗效三等分后，分析基因型对舒张压降压疗效组间效应对比值比，与舒张压降压效果最低组比，在TT基因型中疗效差异显著，疗效中间组相对比值比是2.6，疗效最高组相对比值比是2.6，研发团队开展的药物基因组学研究表明在接受ACEI治疗的高血压患者中，TT基因型人群舒张压降低疗效更好。

国外荟萃分析研究，确认叶酸预防脑卒中有效，这项荟萃分析研究来自1996~2006全球8项RCT研究，共纳入16000多例受试者，结果显示补充叶酸显著降低约18%脑卒中风险，在未强化叶酸的地区，脑卒中风险下降25%。

CSPPT中国脑卒中一级预防的精准医学研究设计方案

CSPPT中国脑卒中一级预防的精准医学研究是一项大样本随机、平行、对照、双盲研究，共纳入20702例患者，平均随访时间4.5年，以MTHFR C677T基因型分层，层内随机平行对照分组，主要终点是首发脑卒中，次要终点包括首发缺血性脑卒中、首发出血性脑卒中、心肌梗死、心血管复合事件（心源性死亡、心肌梗死、脑卒中和全因死亡）。

研究结果显示，在中国成人高血压患者，以依那普利叶酸片为基础的降压治疗方案，可以较传统降压药依那普利为基础的单纯降压治疗方案进一步显著降低21%首发脑卒中风险，进一步研究显示，高血压患者依叶10.8mg可更加有效减少首发脑卒中的发生。

H型高血压与个体化精准医疗——CSPPT研究成果转化

在CC基因型且基线叶酸低于中位数水平的受试者中，叶酸治疗显著降低脑卒中风险，相反，叶酸治疗的疗效主要在TT基因型主要体现在基线叶酸最高分位水平的受试者；在CC基因型的受试者中，发生脑卒中风险最高和补充叶酸疗效最好的人群是叶酸水平处于最低分位的患者，TT基因型患者可能需要更高剂量的叶酸去克服生物学上的叶酸水平不足（反映为TT基因型相对需要更大剂量的叶酸）。

CSPPT研究为全世界研究者上了关于随机实验设计和结果分析的精彩一课，并对全世界卒中预防带来很多启示：一是基线为叶酸水平和基因型，有关营养素的试验设计考虑基线水平非常关键，营养素水平低下的受试者是研究假设的最佳人群，基于叶酸水平低下的人群可能是叶酸补充治疗的最大受益者，TT基因型的高血压患者脑卒中发生率更高；而是选择卒中为研究主要终点，精确选择试验研究终点的重要性在于选择临床获益较大终点，此前的观察性研究和试验性研究均显示补充叶酸最大的获益终点可能是卒中；三是一级预防，因为二级预防的研究对象常常因为使用一系列其他药物可能掩盖试验药物的干预效果。

治疗高同型半胱氨酸血症的效应分析

基因型的影响在低叶酸水平状态的修饰作用明显，在一般人群当中，血同型半胱氨酸水平升高源于遗传的酶基因突变和/或者叶酸B6/B12的缺乏；在各基因型中，无论是在治疗前还是在治疗后，Hcy水平与叶酸水平状态呈负相关，治疗后的Hcy水平在各基因型均低于治疗前；无论治疗前后，叶酸水平较低时，随着叶酸水平升高，Hcy水平显著下降，在TT基因组尤为明显，但当叶酸水平升高至15ng/ml以上，三个基因型间Hcy水平差异消失。

关于降压靶标的问题，CSPPT研究显示，在65岁以下人群，SBP从均值140下降到131mmHg，脑卒中风险进一步下降39%，全因死亡风险进一步下降32%；在65岁及以上人群，SBP从均值149下降到131mmHg，脑卒中进一步发生风险下降69%，全因死亡风险进一步下降35%。

关于高血压人群残余心血管事件风险的控制可见图1，通过补充叶酸可以进一步降低降压靶标，进而获得较好的临床获益。需要补充说明的是，降压目标值的探讨仍然是高血压领域的重大课题。近期发布的指南中血压控制目标值比较（见图2）。CSPPT研究也进行了相关实验性研究（见图3）。

图1

图2

图3

强化降压是一种理念。降压本来就是为了为避免心脑血管的疾病。然而作为一个手段，我们要最大限度的降低心脑血管疾病的风险。我国的指南中一般讲血压定在140/90mmHg以下。但究竟降到以下多少才是最有益的？对某些高血压人群而言将血压降到140mmHg以下更低，对其的保护作用会更好。所以这种强化降压的理念还在探讨和研究。

 

李建平

北京大学第一人民医院 心内科

主任医师，教授，北京大学第一医院心血管病研究所副所长。中华医学会心血管病学分会青年委员，中国介入心脏病学杂志编委、中国医学前沿杂志编委、中国心血管病学研究杂志编委、北京市心血管介入质量控制和改进中心专家委员会委员、冠心病介入诊疗培训基地培训教师。

专业特长：主要从事高血压、高脂血症的诊治以及冠心病的介入治疗。