成人医院获得性肺炎及呼吸机相关性肺炎的管理：2016年美国传染病学会及美国胸科学会临床实践指南全文（7）

重症行者翻译组

译者：刘树元，杨梅，李倩，白静，蓝雨，姚雯，梁艳，黄剑林，郭丰，梁宇鹏，刘芙蓉，    尚莉莉

       审校：刘晔

 XVIII．对于产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的革兰氏阴性菌引起HAP/VAP患者应使用何种抗生素？

    推荐意见

    1，对于产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的革兰氏阴性菌HAP/VAP患者，我们推荐在药敏试验结果以及患者个体因素的基础上给予明确的目标性抗感染治疗，而不是经验性治疗（强推荐，极低质量证据）。

    备注：在选择抗菌药物时须考虑的患者个体因素包括过敏史以及可能造成发生副作用的风险增加的合并症。

证据概述

    对于治疗产ESBL革兰氏阴性菌的抗生素之间比较的数据极其有限。没有针对产ESBL革兰氏阴性菌HAP/VAP患者的随机或观察性研究。而且在其他细菌HAP/VAP患者中进行的临床试验没有足够的产ESBL革兰氏阴性菌感染病例来进行可能的亚组分析[291，324，326]。

    目前仅有的证据是一些描述第三代头孢菌素治疗产ESBL病原体失败的系列病例报告[327，328]。由于缺乏随机试验或观察性研究，指南专家组只能依赖于病例报告和集体的临床经验进行系统性地分析判断，这样构成的证据质量很低。

推荐意见的理论说明

我们的证据汇总未能证实一种药物在治疗产ESBLs革兰氏阴性杆菌所致的HAP/VAP上明显优于其他的药物。因此，专家组没有对确诊为产ESBLs革兰氏阴性杆菌所致的HAP/VAP的患者推荐首选的抗生素治疗方案。专家组意识到，根据一项关于应用三代头孢菌素治疗失败的系列病例报告，碳青霉烯类有时被认为是治疗这种感染的选择。近期的一项研究有利于碳青霉烯类，但同时也显示使用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂可能获益[329]，另一项研究提示，头孢吡肟或者哌拉西林/他唑巴坦若其MICs在敏感范围内可用于治疗ESBL感染[330]。然而，专家组对这组数据的把握如此之低以致于没有依据此系列数据给出推荐碳青霉烯类或者不推荐头孢菌素类或者β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂抗生素的意见。

专家组认为药物敏感试验为抗生素的选择提供了最好的信息。但是，专家组也承认这种试验经常会为临床医生提供几种选择，因此认为也应当考虑病人个体因素如过敏和合并症。尽管证据质量很低，仍予以强推荐，因为专家组认为确定一个有效治疗的重要性远远大于成本，负担和药敏试验所需的时间。值得注意的是，临床和实验室标准协会不再推荐特定的ESBL检测方法，这个推荐也适用于ESBL表型存疑者。

研究的需求

迫切需要比较不同的治疗产ESBL革兰氏阴性杆菌肺炎的抗生素方案的研究，恰当的临床结局包括死亡率，治疗失败率，住ICU时间和住院时间，获得性抗生素耐药和副作用。

    XIX．对于不动杆菌属引起的HAP/VAP患者应使用何种抗生素？

    推荐意见

    1，对于由不动杆菌属引起的HAP/VAP的患者，我们建议，若菌株对碳青霉烯类或氨苄西林/舒巴坦敏感则可使用这些抗生素（弱推荐，低质量证据）。

    2，对于由仅对多粘菌素类药物敏感的不动杆菌属引起的HAP/VAP的患者，我们推荐静脉使用多粘菌素类药物（多粘菌素E或多粘菌素Ｂ）（强推荐，低质量证据），并建议辅助吸入多粘菌素E（弱推荐，低质量证据）。

    3，对于由仅对多粘菌素E敏感的不动杆菌属引起的HAP/VAP的患者，我们建议不要辅助使用利福平（弱推荐，中等质量证据）。

    4，对于由不动杆菌属引起的HAP/VAP患者，我们不推荐使用替加环素（强推荐，低质量证据）。

推荐的价值与偏好：这些建议将避免与利福平和多粘菌素E联用所产生的潜在副作用放到了更重要的地位，其价值高于提高微生物的清除率，因为微生物的清除率与临床预后的改善不相关。

备注：选择合适的抗菌素进行确定的目标性治疗而非经验治疗需要进行药敏检测。

证据概述

我们的系统综述确定6个随机试验[155, 259,331–334]和6个观察性研究 [256, 257, 261, 335–337]来评价特定的抗生素对不动杆菌属HAP/VAP的重症患者临床结局的影响。研究发现，标准剂量氨苄西林-舒巴坦与亚胺培南[335]、静脉多粘菌素E[332]或高剂量氨苄青霉素-舒巴坦[333]比较，或者亚胺培南与静脉多粘菌素E比较[337]，其病死率、ICU住院时间或者临床反应没有差别[335]。相反，一项研究发现替加环素与亚胺培南相比，降低临床治愈率[155]，同时一项观察性研究显示以替加环素为基础的治疗比以多粘菌素E为基础的治疗有更高的死亡率，尽管后者与更多的肾毒性有关[336]。专家组对评价来自这些研究的估计的效果能够反映在对不动杆菌属HAP/VAP患者的治疗效果的准确性的把握较低，因为效果的估计来自观察性研究以及几个有偏倚风险（即：一些研究没有设盲）和人群间接性（即：问题是关于不动杆菌属的HAP/VAP患者，但研究纳入的是革兰氏阴性杆菌的HAP/VAP患者）的随机临床试验。多粘菌素B治疗HAP/VAP的证据越来越多，但都受限于较低的质量 [305–308, 338]。

辅助治疗也进行了研究。两个观察性研究 [257, 261]显示联合应用吸入和静脉应用多粘菌素E比单独静脉应用有更好的临床反应，但在病死率上没有显著性差异。相反，在2个随机临床试验中辅以利福平加静脉应用多粘菌素E没有改善临床结局如病死率（即使微生物学清除有所改善）[331, 334]。在一项随机研究中显示，辅以多粘菌素E雾化吸入加上静脉使用除粘菌素以外其他抗生素在病死率上（和单用静脉抗生素相比）没有变化[259]。专家组因为如上所述的原因对这些大多数效果的估计把握较低，但对辅以利福平的预计效应把握度中等，因为证据是来自2个有偏倚风险的随机临床试验。

推荐意见的理论说明

证据显示碳青霉烯类（包括亚胺培南），氨苄青霉素-舒巴坦和多粘菌素E在治疗经药物敏感试验确定的对这些药物敏感的不动杆菌有相同效果。专家组同意碳青霉烯类和氨苄青霉素-舒巴坦因其副作用较少可作为用药的首选，而多粘菌素E应当保留，仅用于治疗只对该药敏感的不动杆菌属，因为多粘菌素E存在肾毒性的风险。对于只对多粘菌素E敏感不动杆菌属使用多粘菌素E治疗是强推荐，尽管证据质量较低；因为对这样的患者而言没有其他可选择的治疗，而多粘菌素E可能能挽救生命。

专家组就辅助治疗的使用进行了长时间的讨论。辅助雾化吸入多粘菌素E改善了临床结局，没有增加伤害；专家组同意辅助治疗带来的额外获益超过所带来的额外的负担和成本，因此选择推荐吸入多粘菌素E辅助治疗。相反，辅以利福平治疗没有改善结局，因此没有推荐，因为它的负担、成本和风险超过获益。

最后，综合证据显示替加环素按现行说明书中规定的用药剂量治疗比其他几个治疗方案的临床结局更差。尽管证据质量低，专家组强烈反对推荐替加环素，意为强调避免潜在的有害的治疗的重要性，特别是当存在可替代的治疗方案时。

研究的需求

迫切需要研究比较不同的不动杆菌属肺炎的治疗方案。恰当的临床结局评价指标包括病死率、治疗失败率、住ICU时间和住院时间、获得性抗生素耐药及副作用。

    XX．治疗对碳青霉烯类抗生素耐药的病原菌引起的HAP/VAP应使用何种抗生素？

    推荐意见

    1，若引起患者HAP/VAP的对碳青霉烯类抗生素耐药的病原菌仅对多粘菌素类药物敏感，我们推荐使用静脉多粘菌素类药物（多粘菌素E、多粘菌素B）（强推荐，中等质量证据），并建议辅助吸入多粘菌素E（弱推荐，低质量证据）。

    推荐的价值和偏好：这些建议强调了达到临床治愈及存活的价值，而把负担及成本放在较低的位置。

备注：与吸入多粘菌素B比较，吸入多粘菌素E可能有潜在的药代动力学优势，而以对照研究为基础的临床证据也表明，吸入多粘菌素E与临床预后改善相关。吸入多粘菌素B的临床证据主要来自把握性较差的和非对照性的研究，因此我们不推荐吸入多粘菌素B。多粘菌素E与无菌注射用水混合后应立即吸入使用。该建议是FDA在收到一例囊性纤维化患者使用多粘菌素预混制剂后死亡的报道之后提出的[3]。与静脉给予多粘菌素E相比，静脉给予多粘菌素B可能存在潜在的药代动力学优势，但缺乏HAP/VAP患者的相关资料。

证据概述

我们的系统综述确定了与临床问题相关的5项观察性研究[256,257, 261, 339, 340]与4个随机临床试验[259, 331, 332,334]。鲍曼不动杆菌是多数研究中唯一的或优势的细菌，使用静脉多粘菌素E单药治疗是大多数研究中的对照组。

多数研究中使用的抗生素在静脉应用时显示出了相似的效果。一项研究将患者随机分至应用氨苄青霉素-舒巴坦或静脉多粘菌素E组，结果显示二组在病死率和临床反应上没有区别[332]。一项观察性研究进行了相似比较，静脉使用舒巴坦加多粘菌素E与单独静脉使用多粘菌素E相比在治疗的临床反应和微生物学反应上没有差别[340]。2个随机试验比较了利福平加静脉多粘菌素E与单独静脉使用多粘菌素E的效果，没有发现在病死率、临床反应和住院时间上有区别[331, 334]。

相反，静脉使用多粘菌素E加上吸入多粘菌素E则显示有益。三项观察性研究[256, 257,261]和一项随机试验[259]评价了联合静脉应用与吸入多粘菌素E的效果。我们对这四个研究的meta分析显示辅以吸入粘菌素联合静脉使用多粘菌素E与与单独静脉多粘菌素E相比，临床治愈率改善（RR，1.29；95% CI，1.11–1.51），病死率有改善的趋势（RR，0.75；95% CI，0.52–1.09）。值得注意的是，在剔除了一项被认为存在较高偏倚风险的研究后，我们又重复进行了meta分析，剔除的研究的偏倚风险是因为碳青霉烯类耐药的细菌感染不是均匀分布在两个研究组，并且将近有50%患者是碳青霉烯类抗生素敏感细菌感染的[257]。这一新的meta分析发现吸入与静脉使用多粘菌素E联合治疗临床治愈方面仍优于单独静脉使用多粘菌素E（RR，1.28；95% CI，1.07–1.55）。吸入多粘菌素E与肾毒性、支气管痉挛和神经毒性无关，虽然这一结果没有经过不同研究之间的系统性评价得出。一项研究提出了吸入多粘菌素E导致产生耐药菌株的风险，但是没有确认的病例[256]。

肾毒性是静脉使用多粘菌素E最常见的副作用。在3个研究中，多粘菌素E相关的肾毒性的发生率从而9%至33%[256, 261, 332]。这种程度的肾功能不全可能是治疗危重症患者不可避免的。事实上，Meta回归分析显示用多粘菌素E治疗与许多传统药物相比在VAP患者中肾毒性发生率没有不同[184]。辅以多粘菌素E吸入不增加肾损伤的风险或者耐多粘菌素E感染的发生。因吸入多粘菌素E导致的不动杆菌产生耐药仅在自主呼吸的患者中被描述过，可能因为这些患者气道内药物浓度明显低于机械通气的患者[341]。关于静脉使用多粘菌素E和多粘菌素B的一天的总剂量和频次及是否予以负荷剂量的推荐意见正在制定并且超出了本指南的范围，但是在表3中还是给出了建议（见X部分）。这些问题应该在重症药师的帮助下解决。类似的问题也围绕着吸入用多粘菌素E，因为无论是剂量还是给予的方式都不是标准化的。多粘菌素B治疗HAP/VAP的证据越来越多，但是也受限于较低的质量 [305–308, 338]。

专家组对不同抗生素方案之没有差异这一研究结果的把握度是中等的，因为这一结果来自间接干预的随机试验的（即，多粘菌素E剂量变化范围很大）。相反，专家对静脉加吸入多粘菌素E与单独静脉应用多粘菌素E相比较的评估效果的把握较低，因为效果评估是基于间接干预措施的观察性研究以及具有偏倚风险（缺乏盲法）或者不精确的（死亡率的CI范围过大）随机试验。

推荐意见的理论说明

对于碳青霉烯耐药的病原菌引发的HAP/VAP而言，静脉使用多粘菌素E或者多粘菌素B是标准治疗，因为这种病原菌体外药敏试验结果显示通常仅对多粘菌素类抗生素敏感。系统综述发现没有其他的抗生素方案的治疗效果优于静脉多粘菌素E；专家判定，静脉多粘菌素仍是首选的治疗，直到随着临床经验变得更加广泛后有另一种明确显示有更多益处或更少的损害的抗菌方案出现。

专家组同意吸入多粘菌素E联合静脉多粘菌素E或多粘菌素B的治疗方案在多数碳青霉烯耐药的病原菌引起的HAP/VAP患者中的获益优于不足。专家组认为的获益包括临床治愈率、病死率的下降趋势，不足包括潜在的损害（即，肾毒性、获得性粘菌素的耐药性和其他不严重的副作用），增加的负担和增加的花费。

治疗的疗程:

    XXI. VAP患者应该接受7天还是8–15天的抗生素治疗？

    推荐意见

    1，对VAP患者，我们推荐抗菌治疗7天而非更长时间（强推荐，中等质量证据)。

    备注：可根据临床、影像学和实验室参数的改善率确定更短或更长的抗生素使用时间。

证据概述

    我们确定2个已发表的随机试验的系统综述[342，343]和一项观察性研究[344]来比较VAP抗生素治疗短疗程与长疗程方案。

    一个系统综述[342]包括了6个随机试验[120, 158, 345–348]，共纳入了508例HAP/VAP患者，比较不同抗生素治疗持续时间的效果。几乎所有的患者都是VAP，而不是HAP。抗生素短疗程方案（即7-8天）较抗生素长疗程方案（即10–15 天）增加了28天无抗生素使用天数（平均差4.02 天；95% CI，2.26–5.78天），减少再发MDR病原菌相关VAP（42.1% vs 62.3%；OR，0.44；95% CI，0.21–0.95）。在死亡率、肺炎复发、治疗失败率、住院时间或机械通气时间没有差别。非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌感染，包括假单胞菌和不动杆菌（33%的患者）的VAP患者亚组中，抗生素短疗程方案与感染复发相关（OR，2.18；95% CI，1.14–4.16）， 但无其他差异。

    另一个系统综述[343]相似，包括了4个随机试验[345, 346, 348] ，共登记了883例HAP/VAP患者，比较了抗生素短疗程方案（即7–8天）和长疗程方案（即10–15天）。短疗程方案增加了无抗生素使用天数，在死亡率、肺炎复发和无机械通气天数、机械通气持续时间或ICU住院天数没有差异。

    我们使用包括发表的系统综述中的数据和这些研究的作者提供的数据进行了自己的meta分析。我们也发现短疗程方案（即7–8 天）与长疗程方案（即10–15 天）之间在死亡率、临床治愈和肺炎复发方面没有区别。值得注意的是，在非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌VAP亚组分析中没看到肺炎复发（OR，1.42；95% CI，0.66–3.04；P = 0.37）和死亡率（OR，0.94；95% CI，0 .56–1.59；P = 0.83）方面的差异。

    一项纳入非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌VAP患者的观察性研究，包括27例使用抗生素治疗3-8天的患者和127例治疗不少于9天的患者。结果显示在接受长疗程与短疗程患者之间病死率与复发率没有差异[344]。

    综上所述，证据显示抗生素短程方案减少了抗生素暴露和MDR病原菌性复发性肺炎。另外一些临床结果，如死亡率，没有显示受到抗生素治疗持续时间的影响，除了在先前一些研究中短疗程方案与初始为非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌VAP的复发率相关；但在我们进行的更新的meta分析中并没有显示这样的结果。对这些结果，专家组的把握程度是中等的，它们来自有偏倚风险的随机试验做出的meta分析。偏倚的风险是因为多数试验未使用盲法，同时复发的监测在30天，而这对短疗程方案者来讲，允许复发发生的时间更长，使这些研究存在潜在的利于抗生素长疗程组的偏倚。这些同样也是间接的，问题是针对所有VAP患者的，但这里面最大的研究排除了早期VAP患者。

推荐意见的理论说明

我们希望的抗生素短疗程方案的结果是减少了抗生素的暴露和抗生素的耐药，同时又没有增加疾病的复发或者死亡率。减少的抗生素暴露几乎肯定能降低花费和副作用。我们不希望的抗生素短疗程方案的结果是有时候会给需要使用抗生素的病人停药，导致VAP复发。证据显示这非常罕见，因此专家组有较高的把握认为抗生素短疗程方案的益处优于害处，因此他们在VAP患者中推荐抗生素7天疗程在而不是8-15天。

专家组考虑过是否应对非葡萄糖发酵革兰氏阴性杆菌引起VAP的患者单独进行推荐，因为依据过往的证据，提示在此类患者中接受抗生素短疗程方案的患者复发率增加。专家组最终同意不应有不同的推荐，即使复发率小幅上升，但病死率和临床治愈没有明显的影响。此外，复发的证据来源于有重要的局限性的亚组分析。局限性包括：因为采用不同的评估复发的时间长度而利于长疗程方案这一潜在的偏倚；存在将二次发作的VAP被错误的认为是复发的可能性，因为培养出持续存在的定植病原菌；很多研究报告把来自肺和其他组织的二重感染（如泌尿系感染）均计作复发；众所周知肺部渗出会持续存在在影像学中，落后于临床缓解改善，导致新的或复发性肺炎的错误的辨别；进行多个亚组的分析提高了多重假设检验的可能性。

    XXII. 何为HAP（非VAP）抗菌治疗的最佳疗程？

    推荐意见

    1，对HAP患者，我们推荐疗程为7天的抗菌治疗（强推荐，极低质量证据）。

备注：可根据临床、影像学和实验室参数的改善率确定更短或更长的抗生素使用时间。

证据概述

专家组没有发现对于比较HAP的短期和长期抗生素治疗提供有用的数据的研究；而抗生素的治疗时间在VAP中有研究。短疗程抗生素治疗（即7-8天）增加28天无抗生素使用天数（平均差，4.02天； 95% CI，2.26-5.78天），且和长疗程抗生素治疗（即10-15天）比较，减少由于MDR致病菌所致VAP复发（42.1% VS 62.3%；OR，0.44； 95% CI，0.21-0.95）。在死亡率、肺炎复发率、治疗失败率、住院时间，或机械通气持续时间上没有差异。由非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌引起VAP的病人，包括假单胞菌和不动杆菌（33%的病人），短疗程抗生素治疗和复发相关（41.8% vs 24.7%；OR，2.18；95% CI，1.14–4.16），但是未发现死亡率或其他临床差异[342,345-347]。复发风险增高大概可能有部分原因是因为对复发的时间如何定义产生的偏倚。近期一项更大规模的比较短疗程和长疗程抗生素治疗的证据显示两者在死亡率、肺炎复发率、治疗失败率、住院时间，或机械通气持续时间上没有差异。（见XXI部分）

    推荐意见的理论说明

因为缺乏对HAP病人短疗程和长疗程抗生素治疗对照的研究，专家组参照VAP病人的证据以资判断。这些证据显示抗生素治疗不超过7天并不减少抗生素治疗收益；然而，更短的疗程几乎一定会减少抗生素的副作用、难辨梭状芽胞杆菌肠炎、抗生素耐药的产生以及花费。鉴于更短的疗程的潜在获益并且没有已知的害处，专家组认为应该规定经验性抗生素治疗不超过7天。这项意见为强推荐，反映了专家组认为在缺乏获益的证据时避免潜在损害和昂贵治疗的重要性。

指南专家组同意，对于痰培养阴性、临床情况改善的病人经验性抗生素降阶梯至一种广谱抗生素治疗是合理的，但须保证能够根据当地HAP药敏谱持续进行覆盖，或者，如果不能做到，也需要覆盖革兰氏阴性肠杆菌和MSSA。没有进行痰培养的病人，如果存在有使痰培养可靠性减少因素（例如，获得标本之前就使用了抗生素或低质量标本），或MDR感染高危因素，可能不适合降阶梯。

XXIII. HAP/VAP患者的抗生素方案应该采用降阶梯的方式还是应该固定？

推荐意见

1， 我们建议对HAP/VAP患者进行降阶梯治疗而非固定抗生素治疗（弱推荐，极低质量证据）。

备注：降阶梯治疗是指将经验性广谱抗菌的治疗方案调整为较窄谱的抗菌治疗方案，需要通过改变用药或从联合用药变为单药治疗来实现。与此相反，固定抗生素治疗方案是指维持一种广谱抗菌的治疗方案直至治疗完成。

证据概述

我们确认了6项纳入院内肺炎病人的相关研究[194,196,229,349-351]。其中一个研究是随机试验 [229]，余下五个是观察性研究 [196,349-351] 。一项研究发现降阶梯治疗的死亡率较低[196]，三项研究发现降阶梯治疗死亡率的降低无统计学显著性[349-351]，还有两项研究发现降阶梯治疗死亡率增高[194，229]。这些研究汇总之后，对于降阶梯治疗组和固定方案治疗组死亡率没有差异（19.7% vs 22,6%; OR,0.81; 95%CI, 0.64-1.1）。

其他结局同样是不一致的或是不受抗生素策略影响的。对于ICU住院时间，这项随机试验[229]发现降阶梯治疗减少了ICU住院时间，但是并无统计学显著差异。而一项观察性研究[349]发现降阶梯治疗增加了ICU住院时间但也没有统计学显著差异。在两项观察性研究中降阶梯治疗组和固定方案治疗组肺炎复发是相同的[194，350]。一项研究报告在降阶梯治疗组中出现耐药菌增多（37.9% vs 16.7%；P<>），尤其是MRSA [229]。

根据我们的系统综述，有一项随机试验明确对比了降阶梯抗生素管理策略和固定抗生素治疗方案不变的策略。在这项研究中，定义降阶梯治疗为作为缩小最初抗生素治疗抗菌谱，固定抗生素治疗不变的策略为持续一个足够的抗生素治疗方案直到治疗结束。这个研究随机纳入116名ICU脓毒症患者接受降阶梯治疗或固定方案治疗。在降阶梯治疗组肺炎是脓毒症的更为普遍的原因（58% vs 40%）。结果显示，降阶梯治疗增加了抗生素使用天数（9天vs7.5天；P=0.03）和二重感染的风险（27% vs 11%；RR，2.58；95%CI，1.09-6.12）。在死亡率和住ICU时间方面没有差异[352]。而对56例肺炎病人进行亚组分析未显示结局指标有任何差异。

总之，证据提示以下几点：降阶梯和固定抗生素治疗方案在死亡率或住ICU时间方面没有差异；在肺炎复发率方面降阶梯治疗效果的证据是矛盾的；降阶梯治疗可增加抗生素使用天数，增加二重感染及增加MRSA 。专家组对这些结论的预计效果的把握非常低。专家组进行的系统综述纳入的多为观察性研究，受限于偏倚的风险，间接性（不同的降阶梯定义，不同的抗生素方案和治疗方法）以及不一致的结果。后面的随机试验也受限于严重的偏倚风险（未设盲，随机化不好[即，基线存在差异]）以及同样存在的可能的间接性（问题是关于HAP/VAP病人的，但研究可能纳入了医疗保健相关而不是HAP/VAP的患者）。

    推荐意见的理论说明

降阶梯被广泛地认为是更好的抗生素使用的管理方法并且成为抗微生物治疗管理的一项原则。全国范围的指南和许多论文主张降阶梯是有益的，因为它可能减少抗生素耐药，副作用和花费[1，195，353-358]。然而，极少有证据以事实来证明这些推测的益处，并且已有一些证据（即使质量非常低）显示降阶梯有一些不良影响。这些不良影响，在某种程度上，是由于错误解读微生物检测结果、误导性的微生物检测结果（例如，低质量的标本可能被污染）、或错误的决策造成将恰当的抗生素方案改变为不恰当方案而产生的结果。

专家组成员认为证据很弱，并且对于估计降阶梯策略对于固定抗生素方案的效果根本上说是没有把握的。因此，专家组选择选择使用不全面的观察（即，临床经验）和临床理论上的推测来作为推荐意见的参考依据。他们对于降阶梯减少花费、负担、副作用的把握是比较大的，并且认为降阶梯也很可能会减少抗生素耐药。相反，他们认为因为降阶梯可能会增加肺炎的复发，但是对降阶梯会增加二重感染或抗生素使用时间表示严重的质疑。当综合考虑这些因素，专家组判断潜在的受益超过可能的危害，因此，推荐降阶梯治疗。

    研究的需求

迫切需要优良的随机试验来比较降阶梯和固定的抗生素方案的临床结果。在当今抗生素耐药性已经被认为是最严重的威胁之一并且降阶梯是潜在的可以对抗耐药性的方法，此类研究要高度优先。

XXIV. 对于HAP/VAP病人，应该基于PCT水平和临床标准还是仅根据临床标准停用抗生素？

推荐意见

    1，对于HAP/VAP病人，我们建议使用PCT水平和临床标准来指导停用抗生素，而不是仅仅使用临床标准（弱推荐，低质量证据）。
    备注：在VAP标准抗菌素治疗≤7天的机构，用PCT水平决定是否停用抗生素能否获益仍不清楚。

证据概述

我们确认了一篇已发表的系统综述，选择了纳入严重呼吸系统感染的患者的随机试验，比较基于PCT的抗生素治疗决策和传统的（即，没有PCT）抗生素治疗决策。此项系统综述入选了14项研究，4221例患者，发现基于PCT的抗生素治疗决策减少了抗生素得暴露（调整的平均差，-3.47天；95%CI，-3.78到-3.17天），但与死亡率或治疗失败的增加无关[359,360]。但是要把这些结果推而广之则受到了间接性的限值。因为问题是关于VAP病人停用抗生素的，但是研究包括了任何类型严重呼吸道感染的病人并且同时研究了抗生素的启用和停用。由于证据大多来自VAP的病人，所以我们对HAP的推荐大多基于VAP研究。

此外，我们确认了2项已发表的随机试验[361,362]和一项随机试验的摘要[363]，所有这些研究专门评估了对于VAP患者基于PCT水平加临床标准和仅仅基于临床标准停止抗生素治疗。将这些研究汇总，共纳入了308例VAP患者，分析结果显示，发现基于PCT水平加临床标准决定继续还是停用抗生素治疗的患者抗生素治疗时间更短（9.1天VS 12.1天；P<>），但是死亡率没有差异。对其他结局事件的影响只在一些研究中有报告，但对包括机械通气持续时间、住ICU时间、住院时间、肺炎复发率，或发生耐药在内的结局事件均无显著影响。

总之，证据提示，与仅基于临床标准相比，基于PCT水平加临床标准停用抗生素可减少抗生素暴露，对其它的结局没有影响。专家组对这些结论的把握较低，因为meta分析纳入的14项随机试验都存在偏倚的风险（这些研究都没有设盲）和间接性，另一项meta分析纳入的3项随机研究的同样存在偏倚的风险（没有设盲）和一定程度的异质性（I²=21%）。此外，研究中的对照组常规接受9-15天抗生素治疗，那么在接受更短疗程的抗生素治疗的医院，这些获益是否仍然可以显现是不确定的[342,345]。

    推荐意见的理论说明

我们所希望的看到的用PCT水平来指导经验性抗生素治疗的停用的结果是减少抗生素的暴露，同时不增加治疗失败或死亡率。减少抗生素暴露几乎肯定会减少花费和副作用。而对应用PCT指导停止经验性抗生素的使用我们不希望的结果是PCT检测和单纯临床指标相比花费更高和负担更大。此外，假的低水平PCT结果促使不适当地停用了必需抗生素治疗，而假的高水平PCT则导致继续不必要的抗生素应用。当考虑所有因素，专家组认为减少抗生素应用的获益比PCT检测相关的花费、负担、和不确定的结果更重要。

XXV. 对于疑似HAP/VAP的患者，停用抗生素应依据CPIS水平和临床指标还是单独依据临床指标？

推荐意见

    1，对于疑似HAP/VAP患者，我们建议不要使用CPIS指导抗生素停药（弱推荐，低质量证据）。

证据概述

    我们在前面已经讨论用CPIS作为诊断工具的应用， CPIS也作为帮助决定是否停用抗菌素的一个管理工具进行了研究。我们的系统综述确认了3个研究[126，193，364]，证据主要来自VAP 病人，因此我们对于HAP的意见主要基于VAP研究。

    在第一项研究中，81例有肺部浸润且CPIS≤6的（发生肺炎风险低）的ICU患者随机分成两组，一组为标准治疗（抗生素的选择和治疗疗程均由临床医生判断），另一组使用环丙沙星单药治疗3天后重新评估，如果CPIS 在第三天仍然小于6 ，停用环丙沙星，否则继续使用。结果显示，标准治疗组比CPIS组病人更可能接受3天以上抗生素治疗（90% vs 28%；P =0.0001），死亡率和住ICU 时间没有区别，然而CPIS 组病人使用抗生素治疗的疗程更短（3.0天 vs 9.8天；P =0.0001），花费更低（$259 vs $640；P = 0.0001），抗生素耐药和二重感染发生率更低（14% vs 38%；RR，0.36；95% CI，0.14–0.89）。

    在第二项研究中，290 例VAP患者分为两组，即经验性抗生素治疗的疗程采用“停药策略”决定组（停药组）和由ICU医生依据临床判断决定组（传统组）。停药策略要求如果确认了肺部浸润的非感染性病因或感染症状、体征消失则停用抗生素，症状和体征和CPIS 重叠但是稍微有所不同。相比较于传统组，停药组的抗生素疗程缩短（6天 vs 8天; P = 0.001），但是在死亡率，住ICU 时间，发生耐药以及二重感染的发生率上没有区别[193，364]。

    第三项研究是一项观察性研究，纳入了102例VAP患者，比较实施一项抗菌素治疗指南之前的患者结局和实施指南之后的结局，这个指南设定标准的抗感染治疗疗程为7天，仅仅对有活动性感染证据的患者建议更长时间的抗生素治疗，这些证据与CPIS 重叠（即，发热，白细胞增多，持续的浸润和脓痰）。结果显示实施指南后，抗感染治疗时程缩短（8.6天 vs 14.8天；P <>），并且VAP复发更少（7.7% vs 24%；RR，0.32；95% CI，0.11–0.93）。

    综合来看，证据是不一致的。一项研究表明用CPIS 来确定抗生素治疗的疗程减少费用、抗菌素耐药和二重感染[120]，但是另外2项研究却认为CPIS的运用对大部分临床结局没有任何影响[193，364]。专家组对这些效果的评估把握较低，因为尽管2项研究是随机试验，但证据受限于结果的不一致以及间接性（问题是有关CPIS在VAP病人的应用，而一项研究纳入了VAP可能性不高的患者而另一项研究所采用的标准与CPIS略有不同)。

    推荐意见的理论说明

这项推荐意见表明了专家组的态度，即没有被证明的干预措施不应该被推荐。实行CPIS不贵，也没什么额外的负担，然而，如果不能够可靠的区分什么样的病人可以安全地终止抗生素的使用而什么样的病人应当继续使用抗生素，这会是有害的，因为它可能导致了终止需要继续治疗的病人的抗生素。

备注

（从略）

参考文献

（从略）

中文全文链接：http://yunpan.cn/c6t6A5DWRurpX  访问密码 8297

英文原文链接：http://yunpan.cn/c6t6fSpDeKdf5  访问密码 105a