CUA2016全国泌尿外科转化医学研究专题——从肿瘤异质性和分支进化角度解读泌尿系肿瘤精准医疗
上海交通大学附属第一人民医院王翔在题为“从肿瘤异质性和分支进化角度解读泌尿系肿瘤精准医疗”的报告中，深入阐述了肿瘤异质性的概念。
王翔在报告中说，20世纪90年代，主流观点认为癌症的起因是单个细胞的突变，通过细胞分裂而发展成一个具有相同恶性的细胞“克隆群”，获得免疫逃逸，最终形成肿瘤，并会逐渐扩散到全身。新的癌症发生的概念认为，肿瘤起源于体细胞中基因突变和表观遗传修饰的积累。这些突变和易感体质固有的遗传变异一起引导了正常细胞到恶性肿瘤细胞的转变。基因组学研究强调可以将癌症视为癌细胞的异质性集合，癌细胞不断进化，甚至可能以达尔文进化的方式为争取生存权和发展权而发生竞争，而代价是宿主的健康乃至生命。
肿瘤异质性是指肿瘤细胞具有不同表型和功能，包括形态学表现、核型、生长速率、DNA含量、转移潜能、对化疗药物的耐药性等各方面。肿瘤异质性包括了时间异质性、空间异质性、结构异质性、细胞异质性、蛋白异质性、基因异质性、功能异质性等。肿瘤异质性的机制有克隆进化理论、肿瘤干细胞理论等，前者认为肿瘤细胞群在发展的过程中继续发生突变，造成肿瘤细胞遗传水平和表型上的多样性和异质性；后者强调肿瘤干细胞的分化，使其发展成为具有不同功能的肿瘤细胞。近来分子生物学证据表明，肿瘤异质性可能通过分支型而非线型肿瘤进化模式促进肿瘤生长。这一理论由Greaves等最先提出，在白血病中首次发现这种分支进化生长模式。分支进化生长模型和肿瘤异质性导致了癌细胞克隆和各种各样的基因型和表型在同一肿瘤的不同区域共同存在。肿瘤异质性解释了同样病理类型、分期、分级的肿瘤，治疗后预后不一，提示开展精准医疗的重要意义。王翔列举了一些研究者发现的肿瘤异质性在临床中的表现：HoglundM.等的研究显示，在非浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌中，TP53、WT1、NF1和RB1基因均存在很多差异；FGFR3基因突变更多发生在低级别的非浸润性膀胱癌中，而TP53基因突变多发生在高级别的肌层浸润性膀胱癌中。Lyer等发现，在存在TSC1基因突变的转移性膀胱癌患者中，应用依维莫司可以取得更好的临床获益。Van Allen等发现，铂类药物化疗对于存在ERCC2基因突变的患者疗效更好。这提示我们在治疗中可以通过细胞测序等方式寻找治疗靶点，而不是盲目用药，将会取得更好的临床效果。王翔还介绍了其团队开展的一些工作，如肾癌的基因风险评分及拷贝数变异的研究：根据全基因组关联分析在欧美人群的研究结果以及中国人群中已经验证过的单核苷酸多态性（SNP）位点，选择与肾癌风险显著相关或可能相关的风险位点，在中国人群中进行再验证，筛选与中国人群密切相关的SNP。根据基因分型结果、中国人群携带风险位点的情况，以及该风险SNP位点在人群中的频率来计算基因评分。发现5个与肾癌风险显著相关的SNP，利用其中4个建立了风险评分模型计算个体的患病风险。
【摘自《中华医学信息导报》2016年第15期】
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