摘要
综述目的 阿替普酶静脉溶栓已通过美国食品和药物管理局（FDA）批准，是临床治疗急性缺血性卒中的最有效方法。然而，目前关于采用阿替普酶治疗急性缺血性卒中的最佳用药剂量却存在不同观点。
综述 方法对近期Pubmed数据库中与静脉溶栓、阿替普酶用药剂量相关的文献进行检索与回顾，总结与采用不同剂量阿替普酶进行静脉溶栓治疗相关的研究进展。
最新进展 最近一系列大型随机试验均表明，采用0.9 mg/kg剂量的阿替普酶治疗急性缺血性卒中最为安全、有效，但由于这些试验大多数局限于欧美国家人群，在亚洲人群中开展的大样本试验较少，因此目前适于该人群的剂量未有定论。
总结 目前适于亚洲人群的阿替普酶用药剂量，尤其适于我国人群的用药剂量还需大样本统计加以明确。
【关键词】静脉溶栓；急性缺血性卒中；重组组织型纤溶酶原激活剂；剂量
引言
卒中是一组以脑组织缺血或出血性损伤症状和体征为主要临床表现的急性脑血管病，具有发病率、致残率和死亡率高的特点[1]。其中缺血性卒中占75%~90%[2]。据世界卫生组织预测，我国卒中发病率上升势头还会持续30年。2008年公布的我国居民第3次死因抽样调查结果显示，脑血管病已超过肿瘤和心脏病成为我国国民第一位的死亡原因，死亡率高于欧美国家4~5倍，是日本的3.5倍，甚至高于泰国、印度等发展中国家[3]。
在目前已开展的急性缺血性卒中治疗方法中，超早期溶栓、卒中单元、抗血小板药物以及发病后早期开始进行规范化康复治疗为十分有效的管理和治疗方法[4]。其中，溶栓治疗可使闭塞动脉再通，最大限度地挽救缺血半暗带，已成为缩小梗死体积和降低致残率的最有效方法[5]。
然而，在静脉溶栓治疗过程中，阿替普酶的使用剂量一直是大家关注的问题。在国际上对于阿替普酶的使用剂量也有不同看法[6]，各大临床医疗机构也纷纷开展大型研究进行统计分析，但有关适合我国国民阿替普酶使用剂量的研究，因缺乏大样本量，并未得出可靠、有力的结论。本文通过总结国外有关阿替普酶使用剂量的研究及结论，探索适合我国国民的阿替普酶使用剂量。
组织型纤溶酶原激活剂相关初步试验
在过去几十年，进行了一系列有关应用组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）治疗急性缺血性卒中的临床研究，并取得了突破性进展。
在一项由美国国立神经病与卒中研究院（NINDS）资助的预试验中[7]，研究者对7种不同剂量重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）的安全性和有效性进行了初步评价。该研究纳入74例卒中患者，在发病早期，分别采用不同剂量的rt-PA（0.35~1.08 mg/kg）对其进行治疗，研究结果显示，在使用剂量<0.95>时无全身性出血发生。55%接受0.85 mg/kg rt-PA的患者在24 h内神经功能得到改善（将其中总剂量的10%作为起始团注量）[8]。在扩大rt-PA治疗时间窗的试验中，研究者对试验组患者应用了3种不同剂量的rt-PA，剂量范围0.6~0.95 mg/kg。结果发现30%的患者被观察到出血转化，1/3的患者发生神经系统功能恶化与死亡。由NINDS资助的预试验结果表明，随着使用剂量递增，症状性颅内出血的发生风险增加，表明出血与使用剂量有关[9]。
欧美关于rt-PA使用剂量的研究
自从1995年NINDS进行的一项关于阿替普酶静脉溶栓的试验证实，在急性缺血性卒中发病后3 h内采用0.9 mg/kg阿替普酶进行静脉溶栓治疗安全、有效，随后关于采用阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的大量大型随机试验不断涌现[10]。
急性大脑半球缺血性卒中的rt-PA静脉溶栓治疗——欧洲急性卒中协作研究（ECASS-Ⅰ）[1]：在该研究中，rt-PA的使用剂量为1.1 mg/kg，最高剂量100 mg。研究结果表明，意向分析（ITT）的主要终点事件无显著差异，但是目标人群分析（TP）显示rt-PA治疗组患者的改良Rankin量表（mRS）评分优于对照组。采用两种统计学方法进行分析显示，两组患者的次要终点事件发生情况及mRS评分具有显著差异（P<>），rt-PA治疗组优于对照组[1]。TP显示，rt-PA治疗组患者90 d神经功能恢复显著优于对照组（P=0.03）。通过两种统计学方法进行分析表明，rt-PA治疗组和对照组患者30 d死亡率及颅内出血总发生率均无显著差异。但是，rt-PA治疗组大量脑出血的发生率显著高于对照组（19.8%对6.5%）。对于伴有中度到重度神经功能缺损、初次计算机体层摄影（CT）显示无大面积脑梗死早期征象的急性缺血性卒中患者，采用1.1 mg/kg rt-PA进行静脉溶栓可有效改善其神经功能缺损[5]。
有关急性缺血性卒中静脉溶栓治疗（阿替普酶）的随机、双盲、安慰剂对照试验（ECASS-Ⅱ）[11]：该研究阿替普酶的使用剂量为0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg。研究的主要结果见表1、表2。在90 d后，阿替普酶治疗组中222例患者能生活自理，安慰剂组中180例患者能生活自理。针对此终点事件，两组获益的绝对差异为8.3%（P=0.024，Fisher检验）。在次要终点以及其他终点事件的发生状况方面，两组间仅基线至发病30 d的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分变化量的中位值有显著差异（P=0.035）[12]。尽管使用0.9 mg/kg阿替普酶可使症状性颅内出血发生率增加2~5倍，但是并不会导致死亡率和致残率增加[13]。选择较低剂量的阿替普酶具有较高的安全性，但同时会导致有效性降低，有关此安全性的数据已得到了NINDS所开展试验的证实[14]。
rt-PA（阿替普酶）治疗症状发作3~5 h急性缺血性卒中的临床试验（ATLANTIS）[15]：该试验方案为静脉给予0.9 mg/kgrt-PA或安慰剂。试验结果表明，就治疗后90 d转归而言，与给予安慰剂相比，在缺血性卒中症状出现后3~5 h给予rt-PA静脉溶栓并无明显优势，反而导致颅内出血风险增加[16]。与NINDS开展的试验（发病0~3 h内溶栓）相比，ATLANTIS试验中的颅内出血率没有明显增加，但有效性却较差。结合ECASS-Ⅰ和ECASS-Ⅱ的结果，不支持在缺血性卒中症状发生3 h后进行rt-PA静脉溶栓[2]。
在发病后3~4.5 h应用阿替普酶对急性缺血性卒中进行溶栓的试验（ECASS-Ⅲ）[17]：该试验按照1：1的比例随机给予静脉注射0.9 mg/kg阿替普酶（最大剂量90 mg）或者安慰剂。试验结果表明，与安慰剂组相比，急性缺血性卒中症状发生后3~4.5 h静脉注射阿替普酶可以明显改善临床预后；然而，应用阿替普酶可能导致症状性颅内出血的发生率增加[18]。
第3次国际卒中试验（IST-3）[19]：该试验采用静脉给予0.9 mg/kgrt-PA或安慰剂。试验结果表明，在纳入的患者中，尽管在急性缺血性卒中发病后6 h内接受rt-PA静脉溶栓者7 d内死亡率较接受安慰剂者高[20]，但在随访结束时，rt-PA静脉溶栓组死亡率与安慰剂组相似，而且功能转归也得到了改善。
上述一系列大型随机试验均表明，采用0.9 mg/kg剂量的阿替普酶治疗急性缺血性卒中最安全、有效，但这些试验大多数局限于欧美国家人群，该剂量是否也适用于亚洲人群有待探讨。
亚洲关于采用0.6 mg/kg rt-PA行静脉溶栓的试验
日本阿替普酶临床试验（J-ACT）[21]：基于以往采用不同剂量阿替普酶进行静脉溶栓治疗的研究，该试验对低于国际批准的0.9 mg/kg使用剂量——0.6 mg/kg进行研究，以期能在保证溶栓疗效的同时降低出血风险，进一步明确适合日本人的阿替普酶使用剂量。试验结果表明，在纳入的103例患者中，38例（36.9%）患者3个月时mRS评分0~1分，这一比例超出预期结果的33.9%。6例（5.8%）患者在溶栓后36 h内出现症状性颅内出血，明显低于以往报道的9.6%。与静脉注射阿替普酶0.9 mg/kg的溶栓患者相比[1]，接受0.6 mg/kg阿替普酶溶栓患者的临床转归及症状性颅内出血发生率与前者结果相似。这一结果表明，静脉注射阿替普酶0.6 mg/kg可能与静脉注射阿替普酶0.9mg/kg的有效性及安全性相当。
日本阿替普酶临床试验（J-ACTⅡ）[8]：该试验进一步评估了静脉注射阿替普酶0.6 mg/kg治疗急性大脑中动脉闭塞的安全性及有效性。试验纳入58例患者，结果显示，6 h内血管再通率为51.7%，24 h内血管再通率为69.0%。46.6%的患者预后良好。无患者发生症状性颅内出血。该试验表明，采用0.6 mg/kg阿替普酶对急性大脑中动脉闭塞患者进行静脉溶栓治疗，能够使其获得血管再通，并获得良好临床转归。此外，使用0.6 mg/kg剂量的血管再通率及良好临床转归获得率与使用0.9mg/kg剂量相当[5]。
关于使用阿替普酶对我国急性缺血性卒中患者进行静脉溶栓的安全性及有效性的临床研究很少。中国台湾急性缺血性卒中溶栓治疗研究（TTT-AIS）纳入241例适合接受阿替普酶溶栓治疗的患者，将其随机分成两组，其中一组患者接受标准剂量阿替普酶静脉溶栓[（0.9±0.02）mg/kg，n=125]，另一组患者接受较低剂量阿替普酶静脉溶栓[（0.72±0.07）mg/kg，n=116] ，该研究表明，国际批准的剂量0.9 mg/kg可能并不是我国患者静脉溶栓的最佳剂量[9]。在NINDS开展的试验、ECASS试验中，接受标准剂量治疗组症状性颅内出血的发生率分别为10.4%、8.0%，3个月时严重不良事件的发生率为12.8%、6.9%，就该发生率而言，接受标准剂量治疗组是接受低剂量治疗组的2倍[11]。该现象在老年患者亚组中更为明显。ECASS试验中症状性颅内出血的发生率为15.4%（P=0.0257），严重不良事件发生率为21.1%（P=0.0099），均明显高于接受低剂量治疗组[12]。
小结
综上所述，可以看出，在欧美人群中开展的试验与在亚洲人群中开展的试验所采用的阿替普酶剂量不同，不同剂量所带来的疗效与风险也不同。因此，探索出适合亚洲人群的阿替普酶溶栓剂量至关重要。
（本文作者：天津市环湖医院 张晓威 张佩兰，本文已发表在《卒中大查房》上）
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