大连市中心医院SICU 刘国梁 译
摘要
2012年KDIGO指南推荐局部枸橼酸抗凝用作连续血液净化治疗（CRRT）的抗凝策略。与肝素抗凝相比，枸橼酸抗凝的主要缺点在于需要额外补充钙剂并且需要严格控制钙离子水平。本研究的主要目的是可否通过不额外补充钙剂来达到满意的抗凝效果。我们的方法是将CRRT的所有治疗液体配置为含有枸橼酸和钙的溶液。因此，体外循环管路中的总钙浓度保持恒定，而离子钙水平保持在足够低的水平以避免血液凝固。这是种全新的做法，仅有5个急性肾损伤的病人在严密监测下进行了短期、前瞻性、非随机研究。研究显示，机体电解质和酸碱保持在稳定的生理水平，离子钙的水平轻度降低，但是稳定在1.1mmol/L的水平，血浆枸橼酸的浓度大约稳定在0.6mmol/L。滤器后离子钙水平＜0.5mmol/L，达到抗凝效果。研究结果显示，所有滤器压力是正常的，说明不存在凝血问题，并且也没有观察到凝血。不需要额外补充钙剂。本研究表明：CRRT行枸橼酸抗凝时无需额外补充钙剂是可行的。
引言
根据KDIGO指南推荐，对于无禁忌症患者的持续血液净化治疗（CRRT）推荐应用局部枸橼酸抗凝法（RCA）抗凝。与肝素抗凝相比，枸橼酸抗凝法有以下优势：肝素的出血风险、滤器的有效时间以及肝素诱导的血小板减少症。枸橼酸抗凝的效果是通过枸橼酸与血液中的钙离子结合产生的。透析液中一般不含有钙离子，在血液净化过程中存在钙离子的丢失。因此透析液中需要补充钙离子（如图1所示为理论上在滤器内离子钙的浓度分布情况）。这种治疗方式需要监测管路中的离子钙和总钙的水平以及如何处理的问题。因此，枸橼酸局部抗凝过程复杂，需要精确的个体化计划。
我们假设在枸橼酸抗凝的CRRT治疗过程中管路中的钙离子总量是保持不变的，而离子钙因抗凝需要应保持在一个很低的水平（图1B），这通过枸橼酸以及离子钙在抗凝剂、置换液以及透析液中结合可以达到。
图1：不同形式的血浆钙的分布，A：传统枸橼酸抗凝。B：本实验抗凝
一个临床试点试验已经证实这一假设，研究的主要目的是可否通过不额外补充钙离子但仍能达到满意的抗凝效果。次要的目的是评估这一方法对于危重症患者的生理以及酸碱平衡等方面的影响。
材料和方法
伦理评估和登记
经瑞典隆德大学区域伦理审查委员会， 瑞典隆德大学伦理审查委员会批准这项研究（2011 / 624）。病人或近亲同意参与。试验收到注册码2010-018553-35，注册于http：//www.clinicaltrialsregister.en/。
研究设计
出于安全因素考虑，该实验仅对于少部分患者进行5h（最多10小时）的治疗。患者需要严密监测，包括医生在床旁的实时监测以及定期采血检查。患者在瑞典斯科内大学重症医学科行血液净化治疗时获得了严密监护。我们在2012-2-29至5-22期间招募急性肾衰竭、损伤以及终末肾脏病分级在F级的患者。以下情况的患者被排除：小于18岁、在监禁状态下、患有慢性肾脏病、HIV、乙型以及丙型肝炎患者、参与其他实验项目可能影响本实验的患者。在经过10小时本种方式的CRRT治疗后，期间保证患者生理状况平稳以及管路无堵塞后，转为常规治疗方式（图2）。血流动力学稳定的患者给予肠内或肠外营养支持。透析剂量在27-53ml/kg/h（平均35ml/kg/h），这取决于患者体重以及预计重量的损伤（具体研究细节见图3）。本研究使用的产品以及无菌滤器由瑞典厂家提供。
临床参数
在治疗过程中，血气分析在治疗的0、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0小时测定，血液生化在治疗过程中的0、2、5小时测定，血液枸橼酸含量在治疗过程中的0、1、2、3、4小时测定。
统计学方法
数据描述为平均值±标准差，数据呈非正态分布的以中位数的形式描述，统计软件为SigmaPlo的Windows 11.0版本完成，新方法以及原本抗凝方法之间的统计学比较，正态分布的应用单向重复方差分析的方法进行分析，对于数据不呈正态分布的，应用福利德曼重复方差分析随后应用dunnett方法进行分析。 p < 0.05认为有统计学意义(***p="" ≤="" 0.001,="" **p="">< 0.01,="" *p="">< 0.05,ns="">
图2实验流程图
结果
患者的临床特点
根据试验设计，计划最多10例患者被收入试验中。在13例CRRT患者进行筛选，5例患者符合标准。所有5例患者均完成试验。5例患者的人口统计学数据见表1.治疗期间所有患者的治疗方案无改变。治疗期间所有患者均存活。1例患者试验结束后两天在ICU死亡。1例患者本实验后1个月死于病房，该患者因其他原因无法出院。所有患者死因与本实验无关。
血浆枸橼酸、钙离子以及凝血
正如预期一样，血浆枸橼酸浓度在治疗1h后升高，但最终保持在0.6mmol/l左右，解释该原因关键在离子钙（图4）。试验开始直至整个实验过程中，总钙水平较低（表2），可能原因为低蛋白导致（表3）。滤器后的离子钙维持在0.37mmol/l左右（见表2），治疗过程中压力维持在正常值范围内，表示无凝血问题出现。治疗5h后回血，停止透析治疗，将患者连接在另一台血滤机上重新进行血液净化治疗，该过程中滤器为全新的。目测原滤器无明显血凝块出现。
图3：.血流速度以及置换液组成示意图
表2：实验开始以及结束时数值的比较。?滤器后数值，?参考值22-24，
图4：血浆钙离子以及枸橼酸浓度
酸碱平衡以及电解质
治疗过程中无酸中毒以及碱中毒出现，PH、PCO2、HCO3-等的浓度保持稳定（表3和图5），同样保持稳定的还有所有酸碱平衡的其他数据。NA+、K+、MG2+、CL-离子在试验过程中保持稳定，P-在试验开始时水平下降，之后基本保持稳定。
试验过程中无不良反应和严重不利事件发生。
讨论
枸橼酸应用于CRRT有益的报道开始于90年代初，RCT具有延长管路寿命、出血少，并且可能具有更好的耐受性，以及相对于肝素抗凝来说肾脏存活率更高等优势。尽管枸橼酸抗凝有以上等优点，但仍存在诸如影响代谢紊乱等缺点。这主要涉及到复杂的抗凝方案以及繁杂的监测。本次试验我们第一次设计了全新的枸橼酸抗凝方案，使枸橼酸和钙在生理浓度的状态下达到良好的体外抗凝效果，同时保证体内钙离子以及其他电解质处于平衡状态。
对于一种新的抗凝方式的第一个临床试验，本研究对于病情稳定的患者进行试验，以降低试验风险。所以，在进行本实验之前的患者都进行了充分的肝素化，虽然在试验过程中肝素化的效果会逐渐减弱（表2）。在整个实验过程中，离子钙保持在0.5mmol/l以下，这表明虽然有肝素参与其中，但本方法仍达到要求的体外抗凝目标。
虽然在最初试验时体内离子钙的水平有一过性下降，但在达到稳态后，也就是在试验开始1h后以及在结束试验后的第5h这一段时间里，体内离子钙维持在1.14 ± 0.04 mmol/L，这一过程中未出现低钙血症以及高钙血症，同时也未进行流速的调整。
本实验中，枸橼酸浓度因流速关系固定为5mmol/l，这高于传统枸橼酸抗凝所建议的3mmol/l，虽然没有重要的问题出现。在钙离子出现在透析液中时，需要较高浓度的枸橼酸在管路中，以保证有足够的抗凝作用。
当枸橼酸代谢功能差时可能导致枸橼酸蓄积，表现就是总钙/离子钙比值大于2.25。本实验该比值在1.97，小于2.25.枸橼酸达到稳态的浓度为0.4-0.7mmol/l，确认患者体内无枸橼酸蓄积。判断枸橼酸蓄积的指标为一篇报道传统枸橼酸抗凝的数据，该报道指出在23例成人患者血浆枸橼酸浓度为 1.04 ± 0.46 mmol/L，而5例儿童行CVVH或CVVHDF的患者的血浆枸橼酸浓度为0.69 ± 0.28 mmol/L。
在枸橼酸抗凝过程中因代谢原因会消耗碳酸氢根，所以应该补充碳酸氢根，需要监测，以使体内达到酸碱平衡。而对于枸橼酸抗凝溶液中不包含的离子，如NA+等，则需要在置换液中额外补充。
本实验患者在试验过程中，应用含磷置换液（Phoxilium,GambroLundia AB, Lund, Sweden），由于在整个试验过程中，未额外添加磷试剂，血浆磷含量显著下降，虽然只是略小于正常值。不过本实验仅进行5h，所以血浆磷的下降在未来的应用过程中仍需要解决。
本实验的局限性为无明显的安全注意事项、较少的患者、较短的治疗时间以及入组患者治疗前均处于相对稳定的病情。但尽管如此，证实我们的假说仍成为可能。
常规枸橼酸抗凝一般应用无钙置换液，同时额外补充丢失的钙离子。在本实验中，我们提出了一种新的抗凝方式，该方式省去了钙离子的额外补充。在没有正确方式下，钙离子泵入可能导致患者风险增加。此外，钙离子的额外泵入也可能使治疗费用增加以及操作复杂性增加。
在RCT过程中，一些作者使用含钙置换液，目的是减少或者省略钙离子的泵入，据报道，这与无钙置换液相比，可减少额外钙等补充。虽然在治疗48h后，体内离子钙为0.87mmol/l，这仍出现显著下降。与之相对比的是我们的试验，体内钙在1.14mmol/l，在大致是正常值了。在 Mitchell 等人的研究中，连续补充钙剂的19名患者中，其中14例患者钙离子大致正常。但是，相对于其他报道，这个实验出现了滤器寿命下降，这可能与含钙置换液有关。
研究显示，长期透析患者应用含钙置换液时，需要钙离子量是逐渐减少的，虽然可能面临静脉硬化导致的危险。近来Ong等提出一种新的在CRRT治疗中省略钙注射的RCA方案。该方案与我们提出的方案有一些重要的区别，我们的方案在治疗方案的选择上更加灵活，我们的方案可应用于CVVH、CVVHD以及CVVHDF，而Ong等提出的方案只适用于CVVH。同时，Ong等人的方案对于钙离子平衡的调节也缺乏灵活性。此外也存在钙输注后对于凝血的影响，因为在患者体内的离子钙已经为正常水平了。
我们的实验的目标是通过体外系统来维持总钙浓度的恒定，来达到对于钙离子平衡的控制。而Szamosfalvi等人设计了一种新的枸橼酸抗凝方式，应用于24h低效透析，他们采用截然不同的方式达到钙离子的平衡，他们把高浓度的枸橼酸注入血液，然后应用滤器把所有的钙离子以及枸橼酸滤出，然后在血液进入体内前予以精确地监测后补充钙。离子钙的浓度总是＜0.25mmol/l，因此，滤器后没有监测到离子钙。因为返回体内的枸橼酸浓度很低，所以对于枸橼酸代谢异常的患者，该方案是可行的。与之相比较，我们的方案的优势在于治疗过程中，整个管路的离子钙的浓度都是很低的，而鉴于Szamosfalvi等人的方案为回到体内是离子钙提高到正常水平，可能面临的风险就是凝血。我们的方案的所有液体的均处于钙离子的平衡以及酸碱平衡状态下，因此，就算出现流速异常等情况，本系统也基本不存在严重的风险，比如空气报警。而Szamosfalvi等人的方案可能对不正常的低流速更加敏感。
在本文中提到的概念，有两种方案需要与正常的枸橼酸抗凝相比较，而这都需要3种以上液体以及额外补充的钙剂等。我们的方案使需要监测钙离子浓度的需求降到最低，虽然这还要经过进一步的验证。总之，本实验省略了钙离子的额外泵入，大大简化了CRRT时的枸橼酸抗凝。
联系客服
