70种基因表达谱辅助早期乳腺癌治疗

70种基因表达谱检测（Mammaprint）已被证明可以更好地预测早期乳腺癌女性的临床结果。研究者试图提供前瞻性的证据，以将70种基因表达谱加入临床病理准则，从而选择合适的患者进行辅助化疗。

在一项III期随机研究中，研究者招募了6693名早期乳腺癌女性，并确定其基因组风险（使用70种基因表达谱）和其临床风险（使用修改版Adjuvant! Online）。对于这两种风险结果一致的患者，低临床风险、低基因组风险的女性未进行化疗，而那些高临床风险、高基因组风险的女性则进行化疗。而对于两种风险结果不一致的患者，则使用其中之一来确定是否进行化疗。该研究的主要研究对象是那些未进行化疗的高临床风险、低基因组风险的患者，评估其无远处转移的5年生存率的95%置信区间（CI）的下限是否等于或高于92%。

高临床风险、低基因组风险组总共有1550名患者（23.2%）。该组内未进行化疗的患者的无远处转移5年生存率为94.7%（95%置信区间为（92.5， 96.2）），比那些进行化疗的患者的生存率低了1.5个百分点。这和患有雌激素受体（ER）阳性，人表皮生长因子受体（EGFR）2阴性和淋巴结阴性/淋巴结阳性的疾病的亚组患者的无远处转移生存率相似。

研究发现，依据临床和病理这两个因素，部分早期乳腺癌患者有很高的复发风险。所以在将70种基因表达谱检测应用于这类患者前，要先权衡利弊。在一个随访时间中位值为五年的统计中，根据临床-病理因素，部分患者被划分为高风险组。鉴于较低的基因组风险，这些患者放弃了本该选择的辅助化疗疗法。最终，和那些进行辅助化疗的患者相比，这些患者的无远处转移生存率降低了1.5个百分点。在这些临床高风险、基因组低风险的患者中，48%的患者的淋巴结阳性，93%的患者同时伴有二级或三级疾病，34%的患者的年龄是50岁左右（或者更年轻），以上特点都预示着这些患者的复发风险很高。在下面几个亚组研究中也出现了相似的结果：ER阳性+HER2阴性患者亚组、淋巴结阴性患者亚组和有1～3个淋巴结阳性患者亚组。

临床高风险的乳腺癌患者中，阳性淋巴结为1个的患者（801人）和阳性淋巴结为2～3个的患者（405人）通过70种基因表达谱检测得到的疾病发生率较低，分别是505人（63.0%）和226人（55.8%）。因此，该研究提出：即使是那些有1～3个阳性淋巴结的患者，考虑到治疗方案和患者的预后，肿瘤生物学特征和肿瘤负荷同样重要。

在一个随访时间中位数为5年的随访中，研究者一致认为：辅助化疗在疾病早期阶段（即初始5年）发挥了大部分功效，这证明了他们的主要目标是可达成的。由于该研究人群中的大多数肿瘤属于管腔上皮型（luminal 型），5年后有复发风险，因此必须进行长期随访并收集相关数据。

图1.四个风险组患者的无远处转移生存情况

低临床风险、低基因组风险组患者的5年无远处转移生存率最高（97.6%），低临床风险、高基因组风险组患者和高临床风险、低基因组风险组患者次之（约95%），高临床风险、高基因组风险组患者最低（90.6%）。

使用符合方案集（PP）分析和意向性治疗（ITT）分析这两种方法对高临床风险、低基因组风险组患者进行分析，发现使用辅助化疗的患者的5年预后比放弃辅助化疗的患者更好。符合方案集患者中使用辅助化疗的患者的无远处转移生存率比放弃辅助化疗的患者高了1.5%、无进展生存率高了2.8%；意向性治疗患者中使用辅助化疗的患者的无远处转移生存率比放弃辅助化疗的患者高了1.9%、无进展生存率高了1.5%。该研究尚未足以评估这些差异的统计学意义。

该研究的50%患者被确定为低临床风险组，组内高基因组风险患者无论是否进行化疗，5年无远处转移生存率都没有任何有意义的差异。根据这些数据，70种基因表达谱尚未足以为低临床风险患者是否应该进行化疗提供证据支持。在临床实践中，由于基因表达谱有助于又独立于其它临床治疗手段，所以基因测试最好和临床病理因素联合使用。

在大量有高复发风险的乳腺癌患者中进行研究发现，将70种基因表达谱和传统临床因素以及病理因素联合应用时，有助于鉴别哪些患者可以获益于辅助化疗。以上结论在长期试验过程是否成立，研究者正在进行相关研究。

参考资料：

70-GeneSignature as an Aidto Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer.

NEngl J Med. 2016 Aug25;375(8):717-29. doi: 10.1056/NEJMoa1602253.

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