发病率迅速增加的少见肿瘤
神经内分泌肿瘤(NETs)是起源于神经内分泌细胞的一类恶性肿瘤，可发生于人体的任何部位、器官，以胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)最为常见。说是常见，但其发病率只有5/10万左右。
“因此，我们将这个肿瘤定义为‘少见’肿瘤。”在近日举办的“胃肠肿瘤MDT规范及临床研究者培训班暨少见肿瘤GEP-NET/GIST培训班”上，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师李洁告诉记者，GEP-NET的命名至今已有100多年的历史，由于发病率低，且发病部位广，临床表现具有多样性，加之临床医生对其认识不足，常成为临床上的“疑难杂症”。尽管少见，但与其他恶性肿瘤相比，NETs的发病率却上升迅速——欧美国家统计显示，该病30年内增加了5倍，亟需引起临床的重视。
欧洲和北美的数据显示，小肠是GEP-NET最好发的消化道部位，但包括我国在内的亚洲的数据显示，直肠、胃、胰腺是消化道NETs发病部位的前3甲，真正来源于空回肠的小肠病变反而极为少见，这可能与人种和易感因素等有关。
李洁指出，NETs特殊的地方在于，其恶性度可以从低到高连续变化，反映肿瘤细胞增殖活性的免疫组化ki67指数可以从小于2%一直至100%。据此，病理上将其按恶性程度由低至高，分级为G1（ki67≤2％）、G2（2％＜ki67≤20％）、G3（ki67>20％）。另外，NETs的生物学行为具有异质性，如原发于小肠的肿瘤，当转移到肝脏时，病理分级有可能发生改变，由G2变为G3。
除了胃、大小肠、胰腺等消化道器官，NETs还可波及全身其他各个器官，如累及肺、支气管、胸腺，生成典型类癌、不典型类癌、小细胞肺癌、胸腺类癌等；累及甲状腺，生成甲状腺髓样癌；累及皮肤，生成Merkel细胞瘤等。
多学科诊疗互为补充
谈到GEP-NET的治疗，李洁指出，对处于局限期的肿瘤，首选根治性手术。对于进展期的肿瘤，内科治疗手段有细胞毒药物治疗（化疗）、生物治疗和分子靶向药物治疗，局部治疗可选择减瘤手术、局部栓塞和射频消融。此外，国际上还有比较热门的生长抑素受体（SSTR）介导的核医学治疗。
因此，对于这类肿瘤的诊治特别需要多学科共同协作，即多学科诊疗（MDT）模式的帮助。MDT模式是近年传入我国并逐渐兴起的一种治疗模式，尤其适用于肿瘤的诊治，北京大学肿瘤医院是国内最早对肿瘤实施MDT的医院之一。像GEP-NET的治疗，涉及手术、介入治疗、药物治疗、病理和影像学等多个学科，MDT可以使多个学科互相取长补短，针对每个患者制定出最佳治疗方案，使患者获得最大收益。
面对多种治疗手段，该如何取舍呢？李洁认为，有几方面的因素将影响治疗的选择：肿瘤有无功能、病理组织学分级（G1/G2、G3）、原发肿瘤的部位（胃肠道还是胰腺）、奥曲肽受体显像结果/受体状态、肿瘤负荷（肝转移还是肝外转移）以及肿瘤生长速度/相关症状。比如，虽然统称GEP-NET，但来源于胰腺的与胰腺外的肿瘤由于生物学行为有差异，在治疗选择上是不一样的。
“肿瘤有无功能，对手术的选择非常重要。”北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心副主任医师冷家骅指出，如果肿瘤有功能，即使已经发生转移，仍然推荐进行原发肿瘤的姑息性切除术。
冷家骅认为，GEP-NET的手术组相比非手术组预后是有明显改善的，因此MDT模式应为每一位患者提供外科咨询。决定患者是否接受外科手术治疗，需要从3个维度进行系统性评价，包括肿瘤分级、肿瘤分期以及患者的治疗意愿和负担能力。如对已有远处转移的病例，应根据肿瘤生物学行为及转移程度采取以手术为主的综合治疗，对G1/G2和功能性肿瘤可考虑减瘤手术。同时，在GEP-NET手术治疗手段的选择上，不只有传统手术，内镜治疗、腔镜手术等微创手段也得到应用；多种局部治疗手段，如消融治疗、放疗等可以与手术一起选择、组合。评价外科治疗效果时，除了考虑延长总生存期外，还应关注患者生活质量的改善，以及减低治疗负荷。
谈到局部治疗，北京大学肿瘤医院介入治疗科主治医师刘鹏介绍说，介入治疗是GEP-NET常见的治疗方法之一，特别对于肝转移、无法手术的病例。大多数研究认为，经血管介入治疗可以应用于肝内单发或多发转移灶，难以或不能进行根治性手术或切除后复发的情况，以及以肝内病灶为主或肝内病灶进展迅速，需要通过介入治疗缓解症状、控制肿瘤生长的情况。
此外，近年出现的药物缓释微球肝动脉化疗栓塞术（DEB-TACE），在治疗原发性和转移性肝肿瘤中越来越受到推崇。载药微球通常是一个网状结构的微球，其载药方式主要通过离子交换和氢键结合等方式进行。与传统的经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）相比，DEB-TACE可更长时间维持局部化疗药物的浓度，提高进入肿瘤内部的药物浓度，减少药物的全身吸收，同时栓塞肿瘤的供血动脉，达到更高的反应率，且不良反应发生率也更低。
分化程度不同选择药物各异
李洁介绍说，目前，已有循证医学证据且在国内已经上市的抗肿瘤药，大部分是用于治疗分化好（G1/G2）的NETs，包括生长抑素类似物（SSA）、靶向药物依维莫司和舒尼替尼。而对于分化差、恶性度高（G3）的NETs，若奥曲肽受体显像阳性，可试用SSA。此外，虽然国内外各大指南都推荐了其化疗方案，但实际仍缺乏大样本量的研究。
SSA作用于SSTR，抑制胃肠胰腺内分泌系统的肽及生长激素的分泌。通过抑制SSTR 1、2、3亚型，可促进凋亡和使细胞周期停滞而减少肿瘤分泌，抑制肿瘤生长。大约80%的NETs表达为SSTR2亚型，其在GEP-NET中含量丰富，因此认为与药物选择有关。
其实SSTR最初被用于临床，是为了控制类癌综合征的症状，后续研究发现也有抗肿瘤增殖的作用。其主要作用机制分为直接抗增殖作用和间接抗增殖作用。前者包括抑制细胞周期，抑制生长因子作用和促进凋亡；后者包括抑制生长因子释放，抑制血管生成和免疫调节。
李洁介绍，除了长期使用后会出现胆结石、甲状腺功能减低的问题，使用SSA相对较安全。
靶向药物舒尼替尼目前临床应用较多，主要用于胰腺NETs治疗，其副作用有血压升高、腹痛、腹泻、皮疹等。依维莫司临床应用相对要少些，主要用于分化好的NETs的治疗。其最主要的安全问题是口腔溃疡，此外还有乏力、骨髓抑制等，尤其在亚洲人群中多见。
关于化疗，李洁强调，目前对分级为G1/G2的非胰腺来源的NETs，仍然不鼓励使用化疗；但对于胰腺来源的部分G2患者，仍然可以考虑以替莫唑胺为基础的化疗方案。国外研究的化疗方案均以铂类化疗药为基础，是无法手术切除的G3级GEP-NET的一线首选方案，如顺铂联合足叶乙苷（EP方案），有效率看似不低，但目前仍缺乏随机大样本的研究。
转载自：中国医药报
作者：吴若琪
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