结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤
回顾2016，展望2017
作者 ｜ 林桐榆 （ 中山大学肿瘤防治中心）
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type，ENKTL）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，在西方国家的发病率较低，而在包括中国在内的亚洲国家，其发病率显著增高。
中国南方协作组织（CSWOG）会诊了南方12家医院5年期间初诊的淋巴瘤病例，按WHO淋巴瘤分型系统进行分类，发现ENKTL在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中所占比例约为6.4%，占T细胞性NHL的25%，明显高于欧美国家。下面，笔者将对2016年ENKTL诊断和治疗方面的变化以及2017年可能出现的进展进行讨论。
回顾2016
诊疗方式新变化
首先，通过对比2015年和2016年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对ENKTL的诊疗方式发现一些变化：2015年指南建议，对于Ⅰ期的患者，应先评估患者是否存在与预后有关的一系列危险因素；若存在任一危险因素，则考虑化疗与放疗相结合的治疗模式，否则可考虑单纯放射治疗；而2016年的指南中，对于早期（Ⅰ～ Ⅱ期）患者，除了不适合化疗的患者以外，均要考虑化疗与放疗联合治疗的方式。由此可看出，化疗在ENKTL患者的治疗中，越来越重要。
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预后因素去芜存菁
在预后因素方面，2016的NCCN指南删除了其他预后指标，仅保留了血清乳酸脱氢酶（LDH）升高、B症状、区域淋巴结侵犯、分期Ⅲ/Ⅳ期的不良预后因素。但这预测模型是基于以蒽环类为基础治疗的NK/T淋巴瘤患者而提出，其能否很好预测以非蒽环类化疗为基础的患者预后仍是个疑问。为此，亚洲淋巴瘤研究组织（ALSG）发起的国际多中心研究，在非蒽环类化疗为基础的患者中，发现了一些变化，包括年龄＞60岁、远处淋巴结转移、非鼻腔NK/T淋巴瘤、分期Ⅲ/Ⅳ期均是影响患者总生存和无进展生存的独立危险因素，并基于这些不良预后因素建立的新的预测模型——PINK预测模型，随着不良预后因素的增加，患者的3年总生存率逐渐递减；如将血清EBV-DNA拷贝数纳入PINK预测模型后建立的预测模型——PINK-E预测模型，患者的3年总生存率也呈逐渐递减趋势（0～1个不良预后因素的低危患者81%，2个不良预后因素的中危患者55%，大于2个不良因素的高危患者28%）。
因此，PINK预测模型和PINK-E预测模型适用于非蒽环类为基础治疗的NK/T细胞淋巴瘤的危险分层治疗。
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ENKTL的遗传学新发现
随着基因测序技术的发展，人们开始从基因角度了解ENKTL相关的机制。Zheng Li等通过全基因组关联性分析，发现51个与ENKTL敏感性相关的单核苷酸多态性（SNPs）分布于6号染色体的Ⅱ型MHC区域，其中rs9277378单核苷酸多态性（位于HLA-DPB1基因）与ENKTL的敏感性关系最密切。
此外，本团队在国际上首次报道外周血EB病毒DNA拷贝数（EBV-DNA）与ENKTL患者的肿瘤负荷、预后和疗效显著相关，2016年的研究结果进一步表明，经过2疗程治疗后，血清EBV-DNA转阴患者较血清EBV-DNA仍为阳性的患者生存率明显改善。
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治疗新进展
在治疗方面，随着化疗在ENKTL治疗中越来越重要，人们在不断探索提高ENKTL患者的更佳治疗方式。2016年，Dr. Wang、Dr. Huang、Dr. Guo、Dr. Bi等分别报道的GELOX、GOLD等方案联合累及野的放射作为IE/IIE期ENKTL患者的治疗模式已经加入2016年的治疗指南。Ki Sun Jung等发现接受以左旋门冬酰胺酶为基础的治疗方案（SMILE/VIDL）随后进行异基因骨髓移植，明显改善了侵袭性NK细胞白血病的生存期。
这些研究均表明，当前时代ENKTL的治疗可能已从蒽环类为基础的联合治疗模式探索转变为以左旋门冬酰胺酶加非蒽环类化疗为基础的治疗新模式。但这些方案均为II期的非对照临床研究，需要III期随机对照临床试验证实。
以往的研究经验证实非交叉耐药方案交替可能克服肿瘤的耐药性。CSWOG开展了比较非交叉耐药的CID-ATT（CHOP-B/IMVD/DHAP交替化疗）方案联合放疗与单用CHOP方案联合放疗作为早期（Ⅰ～Ⅱ期期）初治ENKTL患者一线方案的Ⅱ/ Ⅲ期随机对照多中心临床研究。CID-ATT联合放疗组较单用CHOP方案联合放疗组放疗前完全缓解率分别为83.3%和27.3%；CID-ATT联合放疗组较单用CHOP方案联合放疗组放疗后完全缓解率分别为87.0%和52.7%，5年总生存率分别为64.2%和34.5%，5年无进展生存率分别为60.5%和32.0%。
由此可得出结论，CID-ATT较CHOP更适合作为早期初治ENKTL的诱导化疗方案，序贯放疗可提高早期初治结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者的生存期。
展望2017
2017年对于ENKTL的诊疗思路可从以下方面探索：
1. 初治患者可考虑按照危险度分层治疗；
2. 对于化疗取得完全缓解或者同期放化疗的患者等，放疗剂量在不同情况下的合理调整；
3. 探寻针对初治晚期患者的更合理的治疗方案和策略；
4. 难治性患者的有效挽救性治疗方案；
5. 不同复发性患者的不同治疗策略；
6. NK/T细胞淋巴瘤的进一步亚型分析；
7. 不同原发部位NK/T细胞淋巴瘤的差异性治疗策略；
8. 更多有效治疗靶点的发现及运用；
9. 高危人群、发病机制和遗传易感性研究等。
CSWOG在2017年将在几方面做一些努力：对ENKTL新分期系统的完善和国际验证；发起两个III期的随机多中心，回答“对于早期ENKTL患者究竟先选择化疗序贯同期放化疗还是同期放化疗加辅助性化疗？”这一问题。目前，以异环磷酰胺、VP-16和门冬酰胺酶为主的方案（IMED-P-asp）和铂类、吉西他滨和门冬酰胺酶的联合方案（GDP-P-asp），均为常规的治疗方案，但哪一个更优？在靶向和免疫治疗方面也进行一些探索研究。
点评
作者 ｜ 赵东陆 马军（ 哈尔滨血液病肿瘤研究所）
NK/T细胞淋巴瘤目前尚无标准的一线治疗方案，CHOP方案疗效欠佳。
对于早期的患者，放疗取得了良好的缓解率和生存率，目前的研究显示同步化疗可以增加放疗的敏感性，尤其是对于那些具有高危因素的患者。同步放化疗同样适用于晚期及复发难治的患者。无论早期患者，还是晚期及复发难治的患者，目前都推荐使用含有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）和培门冬酶（PEG-L-Asp）的化疗方案。
自体干细胞移植目前已经成为NK/T细胞淋巴瘤治疗的常规手段，明显的延长了NK/T细胞淋巴瘤患者的无进展生存及总生存。对于放化疗后或者自体造血干细胞移植后的维持治疗，目前尚无定论，相关的研究正在推进中，也是今后研究的方向。
在治疗前准确的临床分期对NK/T细胞淋巴瘤的预后十分重要。有研究发现PET/CT可以改变10％~40％患者的CT/MR分期。PET/CT有助于在治疗前做出准确的分期，在治疗过程中监测疗效，以及在治疗结束后监测残留的肿瘤细胞，并且能够精准的定位复发病灶。
分子靶向治疗及免疫治疗在B细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤中取得了非常好的疗效，但是在T细胞淋巴瘤中疗效欠佳。但是，我国具有自主知识产权的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂--西达本胺，取得了较好的疗效，优于其他HDAC抑制剂。另外，有多个治疗初诊或复发难治的NK/T细胞淋巴瘤的大规模，多中心，随机对照的临床研究正在进行中。相信在不久的将来，会有精选出疗效更高，毒副作用更小，更适合我国患者的治疗方案。
点评
作者 ｜ 伍钢 （武汉协和医院）
放射治疗是早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗方式，放疗介入的时机不同可能导致不同的预后。
最新的研究结果显示应根据患者不同的危险分层来选择恰当的治疗模式。李晔雄教授建立的预后模型是在5个独立预后因素（年龄、ECOG评分、LDH、Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期、局部肿瘤侵犯）的基础上将患者分成低危和高危组。对于早期低危的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者，单纯放疗的5年OS为88.8%，放疗联合化疗并没有进一步提高疗效，因此对于低危患者可以采取单纯放疗的治疗策略。
高危患者中，放疗后巩固化疗显示出比诱导化疗联合放疗、单纯放疗更好的5年OS(72.8%对57.3%，57.9%)，因此对于高危患者，建议采取先放疗再化疗的治疗模式。
此外，放疗的剂量是肿瘤局部控制的关键，研究表明NK/T细胞淋巴瘤的局部控制率（LRC）、PFS、OS均与放疗剂量显著相关，目前推荐放疗剂量应大于50 Gy。根据目前的NK/T细胞淋巴瘤的靶区勾画指南，病变位于一侧鼻腔时，同侧的上颌窦应完整的包括在CTV中。但一项最新的基于患者MRI影像的回顾性研究结果显示，上颌窦内侧壁是鼻腔NK/T细胞淋巴瘤局部侵犯高危区域，而后、外侧壁是肿瘤局部侵犯的低危区域。这提示我们CTV覆盖完整的上颌窦不一定是必须的，当然，这需要将来更多的临床研究来证实。
编辑：《中国医学论坛报》 叶译楚
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