文章来源：中华神经科杂志, 2017,50(02): 148-151
作者：黄鑫 王晓风 刘建国 戚晓昆
一、NMOSD的病因及免疫致病机制
NMOSD具有基因易患性，其发病与复发存在地域性和季节性差异。研究显示[3]，90%以上的NMOSD患者与HLA等位基因DRB1*0501与DRB1*0301密切相关。在白种人或高加索人群中，最常见的是DRB1*0301，黑种人或亚洲人的NMO发病主要与DRB1*0501相关。
AQP4是CNS最丰富的水通道蛋白之一，软脑膜、脑室周围、导水管周围以及脊髓中央灰质是其主要分布区，更确切地说AQP4集中表达在血脑屏障(blood－brain barrier)周围，呈线性排列在星形胶质细胞足突上。AQP4－IgG与AQP4结合后导致AQP4内吞活性下降，其免疫致病途径有两种可能：第一种是细胞介导免疫反应途径[4]，引发抗体依赖性细胞毒性反应，导致AQP4细胞裂解；第二种可能是AQP4－IgG与星形胶质细胞足突表面的AQP4特异性结合，形成复合物激活补体介导的神经细胞毒性作用。急性活动期病理特点主要是血管周围大量嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞(B淋巴细胞、CD3+和CD8+T淋巴细胞)浸润，伴IgG和补体沉积，呈花环样分布，诱发坏死性血管炎，急性期可有轴索肿胀、变性[5]。随着病情的逐渐进展，病灶周围可见白质脱髓鞘和神经元坏死，少突胶质细胞大量丢失，部分病灶融合成片，形成胶质瘢痕。
近年来，随着对血清AQP4－IgG阴性的NMOSD免疫机制的深入研究，发现NMOSD可能存在其他类型致病抗体，如MOG－Ab[6]。MOG－Ab属于免疫球蛋白超家族，存在于CNS髓鞘表面和少突胶质细胞包膜上，在小儿多发性硬化(multiple sclerosis, MS)患者血清中可持续存在，也发现于部分NMOSD患者血清中，与黏附细胞、稳定微管、传递髓鞘和免疫系统信息密不可分。研究证实，人类MOG－Ab可以通过激活细胞抗体和补体介导的细胞毒性作用，加重髓鞘脱失[6]。最新研究发现，血清AQP4－IgG阴性的NMOSD患者可能是一个不同于AQP4－IgG或MOG－Ab阳性NMO/NMOSD的异质性群体。近年来，一类在人类CNS星形胶质细胞表面和微血管内皮高度表达的水通道蛋白1(AQP1)的发现，激发了研究者的兴趣[7]。研究资料显示[8]，AQP1尤其在脊髓、视神经和脑白质等区丰富表达，并且AQP1的选择性缺失产生与AQP4相类似的病理性改变，但AQP1－Ab是否可以辅助NMO/NMOSD的诊断尚有争议。
二、NMOSD的临床、实验室及影像学特征
随着头颅MRI技术的进步，视神经炎(optic neuritis)逐渐通过影像学识别和区分，弥补了既往仅仅依赖临床症状(视力减退或视觉丧失)、电生理(视觉诱发电位)来评估有无视神经累及的不足[9]。经典型NMOSD的视神经炎病灶常常累及单侧或双侧视神经后段1/2和近脑膜段的视交叉，由于视神经内富含血管，而血管周围遍布表达AQP4的星形胶质细胞，因此，视神经无疑是AQP4免疫相关的NMOSD最常累及的部位。研究发现，AQP4－IgG相关性视神经炎主要累及视交叉、视束以及颅内段视神经，MOG－Ab相关性视神经炎主要累及视乳头、球后视神经，而双侧视神经病变更常见于MOG－Ab相关性视神经炎和AQP4－IgG相关性视神经炎。此外，MOG－Ab和AQP4－IgG相关性视神经炎的视神经损伤节段较MS损伤更长[10]。以视神经炎为核心临床症状的NMO患者多表现为单眼或双眼视力下降、眼痛、视野缺损，频繁复发的视神经炎往往造成视神经萎缩。研究发现[10]，AQP4－IgG相关性视神经炎损伤更重、病变范围更长且视觉损失更持久。因此，熟悉通过MRI识别和判断视神经损伤的程度和范围有助于NMOSD的诊断。
长节段性横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)病灶也主要分布在脊髓中央的'H'型灰质区域，部分白质也可受累。急性期脊髓呈弥漫性肿胀、部分中心病灶软化，累及多个脊髓节段的坏死、空洞和轴索变性，严重者可累及整个脊髓，坏死和空洞常见于脊髓，而视神经少见[11]。不同的是，AQP4－IgG相关性LETM主要以颈段及上胸段为主，而MOG－Ab相关性LETM的脊髓病灶多累及下胸段或腰段，可见脊髓圆锥受累，脊髓水肿较AQP4－IgG阳性患者显著。以LETM为核心临床症状的患者可表现为单侧或双侧肢体无力和麻木感、感觉异常、尿便障碍，甚至痛性痉挛发作、低头屈颈触电样征(Lhermitte′s征)。一些特殊症状如皮肤游走性瘙痒、束带感，可能提示髓内病变，需要尽早完善血清AQP4－IgG、MOG－Ab和脊髓MRI检查。
随着NMOSD的频繁复发和血脑屏障的破坏，NMOSD可以合并颅内病灶，大致分为两种情况：第一种是环脑室系统的室管膜周围病变：12%～40%的NMOSD可见环侧脑室周围的室管膜病变，典型改变包括胼胝体'拱桥征'，患者可有不同程度的认知及协调能力障碍。环绕第三脑室和导水管的间脑病变，患者可能出现嗜睡发作、饮食行为改变、肥胖闭经等内分泌紊乱症状。7%～46%的NMOSD可见邻近第四脑室的脑干背侧病变，最特异性的病灶包括极后区和孤束核病变，与顽固性呃逆、恶心和呕吐高度相关。部分延髓病变与颈髓相延续，可见延髓线样征。其他脑干病变可见眼球震颤、吞咽困难等[5,6]。这也很好地解释了外周血的AQP4－IgG如何通过血脑屏障进入CNS，这些血脑屏障相对缺乏部位(主要包括延髓极后区以及下丘脑后部)或血脑屏障发育薄弱部位(如视神经板前部、脊髓神经根入髓区)，成为外周血AQP4－IgG进入CNS的通道[11]。第二种是累及广泛大脑半球白质病变：病变沿白质纤维呈纺锤状或放射状走行或呈瘤样，多见于儿童型NMOSD，呈脑病样表现，如偏瘫、脑病或视野缺损等。笔者曾报道2例以瘤样脱髓鞘病变(tumefactive demyelinating lesions, TDL)为首发表现的NMOSD女性患者，年龄分别为15岁、25岁，首发症状主要表现为肢体瘙痒、脑病、痫性发作[12]。与Ghezzi等[13]的研究类似，血清AQP4－IgG阳性的儿童NMOSD临床可以表现为脑病、癫痫发作、共济失调、眼肌麻痹、顽固性呕吐、呃逆。其他有关NMOSD的临床及影像学系列研究也发现，血清AQP4－IgG阳性合并颅内病变多见于儿童，但成年NMOSD与儿童型NMO的血清AQP4－IgG阳性率无显著差别[14]。文献资料显示[14]，80%～90%的合并颅内病变的NMOSD具有明显的复发过程，其中60%的患者在发病1年内复发，90%的患者在发病3年内复发。
AQP4－IgG阳性的NMOSD具有以下临床特点：(1)好发于女性，男女比例达1∶5～10，成年型多见，但复发率与年龄分布无明显相关。(2)实验室检查：有关脑脊液AQP4－IgG的阳性检出率及其与血清AQP4－IgG的关系，目前尚无统一意见。2006年NMOSD诊断标准[6]认为，当脑脊液白细胞数>50×106/L，才有进一步检测脑脊液AQP4－IgG的意义。笔者观察发现[15]，血清AQP4－IgG阳性的NMOSD患者，脑脊液寡克隆区带(oligo clonal bands)阳性率为8.8%(5/57)，24 h IgG合成率升高22.8%(13/57)，脑脊液AQP4－IgG阳性检出率为45.1%(23/51)。尽管脑脊液AQP4－IgG阳性患者的白细胞数显著高于阴性患者，但以(6～49)×106/L居多，仅5例脑脊液白细胞数≥50×106/L。尽管脑脊液AQP4－Ab阳性患者的白细胞数目略高于阴性患者(P＝0.008)，但脑脊液AQP4－Ab阳性检出率与白细胞数升高情况不符。目前研究比较认同，脑脊液AQP4－IgG阳性检出率的高低与血清AQP4－IgG滴度水平相关[16]。为此，笔者[15]进一步检测51例血清AQP4－Ab阳性患者的脑脊液AQP4－Ab，其中23例阳性，28例阴性，脑脊液AQP4－Ab阳性患者的血清AQP4－Ab滴度(中位数1∶160)显著高于脑脊液AQP4－Ab阴性患者的血清AQP4－Ab滴度(中位数1∶20)患者。结果表明，脑脊液AQP4－Ab阳性可见于血清AQP4－Ab>1∶160的患者，血清AQP4－Ab滴度<>[16]发现血清AQP4－Ab滴度≥1∶512或1∶500左右时，脑脊液中的AQP4－Ab才为阳性，两者AQP4－Ab之比约为500∶1。造成研究结果不一致的原因，可能与倍比稀释方法不同或与采集标本的临床时期不同有关。(3)经典NMO多呈复发时相，主要以视神经和脊髓受累为主，AQP4－IgG阳性的视神经炎病灶多累及视神经后段及视交叉，LETM主要以颈段及上胸段为主，颅内病灶主要累及半卵圆中心、基底节区以及脑室旁、丘脑、脑干边缘，少数患者可累及小脑，少数患者可在首次发病出现TDL或MS样病灶，多数患者在频繁复发后可伴有颅脑多发脱髓鞘病灶。(4)治疗：激素治疗的反应性均较好，但停用激素后较易复发，血清AQP4－IgG阳性患者较阴性患者更易复发，更易遗留视神经或脊髓萎缩，致残率较高，早期应用恰当的免疫抑制剂对预防复发是有效的。
有关NMOSD与MOG－Ab的相关性研究十分热门，部分研究中心依然采用酶联免疫吸附法，特异度较低，极少数实验室采用细胞免疫荧光法，因此MOG－Ab在CNS脱髓鞘疾病诊断价值有限，也可分布在急性播散性脑脊髓炎、MS以及NMOSD患者当中[17,18]。然而，目前的研究并没有通过综合研究彻底区分AQP4－IgG阳性、MOG－Ab阳性或者两个抗体双阴性或双阳性的病例[18]。日本Sato等[17]指出，MOG－Ab阳性的NMOSD患者较AQP4－IgG阳性或者两种抗体均阴性的患者有着不同的临床表现和预后。MOG－Ab阳性的NMOSD患者具有以下临床特点[17,18]：(1)好发于男性，男女比例约为1∶0.6，儿童多见。(2)实验室检查：多合并脑脊液寡克隆区带阳性。(3)CNS病灶分布：多累及双侧视神经，视盘水肿显著；脊髓病灶多累及下胸段或腰段，可见脊髓圆锥受累，脊髓水肿较AQP4－IgG阳性患者显著，颅内病灶多累及深层灰质核团以及第四脑室周围。(4)治疗：激素治疗反应性好，少部分患者具有激素依赖性，停用激素后较易复发。(5)预后：临床发作次数较少，复发率低，发作后神经系统功能缺损症状恢复更好。
因此，能否通过阶段性检测血清AQP4－IgG滴度水平来评估NMOSD复发，或依据脑脊液AQP4－IgG阳性检出率及其抗体滴度判断复发率，是否NMOSD急性期扩展残疾状态量表(expanded disability status scale)评分与复发率存在相关性，仍然是临床上亟待解决的疑问。
三、NMOSD复发的相关因素
笔者科室对73例NMOSD进行了5年以上临床随访，发现NMOSD 1年内复发率达60%，3年内复发率高达90%，5年内所有患者均复发，其复发主要与感染、劳累、热刺激、情绪波动等因素相关[15]。研究认为[14]，NMOSD与感染、劳累、情绪激动等因素密不可分，感染或劳累可能促进体内炎性因子异常分泌或免疫系统紊乱，细菌或病毒通过上呼吸道等途径感染外周组织，与肺、心脏或皮肤的AQP4结合，产生AQP4－IgG，通过血脑屏障相对薄弱的室管膜周围和软脑膜进入CNS，可能是导致NMOSD发病或复发的原因之一。此外，频繁复发的NMOSD患者由于长期受到躯体疼痛、感觉异常的影响，或因颅内边缘系统受损，或因不可预测的复发和预后带来的精神压力，常常产生不同程度的抑郁、精神情绪调节障碍，成为刺激再复发的因素。值得注意的是，患有抑郁或精神调节障碍的患者，外周血液循环中可能出现炎性因子水平的异常升高，其中包括肿瘤坏死因子、白细胞介素－1和白细胞介素－6。以上炎性因子的过度分泌都可能影响人体的下丘脑－垂体－肾上腺轴，导致肾上腺皮质激素的过度分泌[19]。有趣的是，MS患者的CNS和血清的炎性因子分泌均有增加，且增加的水平与抑郁程度呈正相关[20]。因此，尤其关注病程较长的NMOSD患者的精神情绪管理，对于预防复发是有效的。
目前认为，AQP4－IgG是NMOSD血清中具有高敏感度和特异度的生物学标志物之一，其阳性检出率与视神经炎和LETM的复发次数呈正相关，AQP4－IgG阳性的患者属于复发的高危人群，尤其有助于评价NMOSD病情活动性。对于血清AQP4－IgG阴性的NMOSD患者，AQP4－IgG、MOG－Ab可能在发病和复发中起到一定的主导作用。可见，NMO－IgG可能是导致NMOSD发病的抗体谱，而AQP4－IgG可能是致病性和诱导复发最强的抗体之一。部分频繁复发的NMOSD患者血清可合并其他自身免疫抗体，如抗核抗体谱等，或合并系统性红斑狼疮、干燥综合征、重症肌无力(myasthenia gravis, MG)或未分化结缔组织病等[4]。日本学者[21]报道NMOSD可与MG合并发生，认为调节性T细胞功能不全或降低可能是导致NMOSD或MG等自身免疫性疾病的发病原因之一。
此外，不规范的停用激素也是导致复发的因素之一。笔者曾报道2例NMOSD患者激素减停之后年复发率为1～3次，维持10～20 mg泼尼松治疗后未见复发加重，具有'20 mg依赖、10 mg复燃'的迹象[12]。近年来，笔者单位对73例NMOSD患者缓解期强的松治疗效果进行观察，初步统计发现80%以上的NMOSD在激素减停后1周至3个月左右复发，或存在显著的激素依赖性[15]。笔者单位长期随访1例MS患者，口服小剂量糖皮质激素(醋酸泼尼松龙片，15～20 mg/d)长达15年之久，未见临床及影像学复发，值得临床思考和借鉴[22]。2010年NMO欧洲指南[23]指出缓解期口服泼尼松剂量递减至5～15 mg/d以下易复发。2012年Palace等[24]研究发现，NMOSD缓解期口服泼尼松龙10～20 mg/d长期维持治疗，可有效预防NMOSD复发。可见激素的长疗程管理在预防NMOSD复发中起到举足轻重的作用，倡导长期维持口服最合适的最小剂量激素成为预防NMOSD复发的治疗新思路。
综上所述，2006年Wingerchuk诊断标准[6]的提出，划清了NMO与MS的界限，认为NMO与MS是两种不同的疾病体系。2007年NMOSD概念的完善与提出[25]，拓宽了人们对NMOSD的临床和影像学特征的认识，是NMO发展史上的一大飞跃。2015年国际NMO诊断小组[11]对诊断指南的修订，提高了AQP4－IgG在NMOSD患者中的诊断地位，但是关于AQP4－IgG阴性患者的免疫致病机制以及NMOSD复发的评估和预防，仍然存在很多未知，需要临床积极观察探索。
参考文献略
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