SABCS 2017
编者按：在2017 圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上，澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的Prudence Francis教授报道了TEXT&SOFT联合分析的数据更新。报告结束后，Prudence Francis教授接受《肿瘤瞭望》采访，与复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和广州中山大学肿瘤医院史艳侠教授共话会议热点内容。三位专家都认为SABCS会议是世界上最具影响力的乳腺癌会议，每年的SABCS会议都会发布重要的研究数据，不断变革着乳腺癌的临床实践。今年报道的SOFT试验和TEXT &SOFT联合分析数据更新再次引发全球关注，下面让我们来聆听三位专家对最新研究结果的详细解读。
TEXT & SOFT联合分析
胡夕春：TEXT&SOFT联合分析对卵巢功能抑制（OFS）应联合他莫昔芬（TAM）还是芳香化酶抑制剂（AI）进行了探讨。在2017 SABCS会议上，您报道的TEXT&SOFT长期随访结果进一步确认了这两个治疗方案的疗效和安全性，您对TEXT&SOFT联合分析的最新数据有何观点？
Prudence Francis：在2014年，《新英格兰医学杂志》发表了TEXT&SOFT中位随访时间5.7年的研究结果，依西美坦（E）+OFS对比TAM+OFS可显著提高绝经前激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的无疾病生存（DFS）。我们在2017 SABCS会议上报道了中位随访9年后的研究数据，E+OFS相较于TAM+OFS的DFS获益依然持续（图1），8年DFS绝对获益率为4.0%（86.8% vs 82.8%），无远处复发间期（DRFI）提高2.1%（91.8% vs 89.7%）。
此次分析还考虑了患者的HER2 状态，TEXT&SOFT试验中86%的患者为HER2 阴性。HER2阳性患者的情况有点复杂，需要考虑患者是否接受了辅助曲妥珠单抗治疗，以及曲妥珠单抗的治疗时机等因素。此次分析聚焦了HER2阴性患者，以后我们可能会单独分析HER2阳性患者的数据。在HER2阴性患者中，特别是接受化疗的高风险患者中，AI+OFS有更强的疗效，化疗亚组观察到AI+OFS治疗可实现具有临床意义的DFS和DRFI获益。我们认为患者会对这些信息有兴趣，可以帮助她们做出治疗决策。
图1. TEXT&SOFT：DFS研究结果
史艳侠：由于HER2阳性乳腺肿瘤的复发风险更高，我们倾向于给予患者强化内分泌治疗，如AI联合OFS。采用他莫昔芬+OFS还是AI + OFS治疗这部分患者，您在临床工作中是否有选择倾向?
Prudence Francis：首先，并不是所有的绝经前HER2阳性患者都需要OFS治疗。在SOFT试验中，部分患者在化疗后仍未绝经，她们相当年轻（SOFT试验中，曾经化疗的患者队列的中位年龄约为40岁，一部分患者非常年轻）。对于年纪很轻、HER2阳性的患者，如果雌激素受体为阳性，增加OFS是很有帮助的，但是目前还不清楚，相比OFS联合他莫昔芬，OFS联合AI能给HER2阳性亚组增加多少获益。因为曲妥珠单抗的使用问题，HER2阳性患者的情况有点复杂。而在HER2阴性的患者中，TEXT&SOFT分析已经明确显示，OFS联合AI比联合他莫昔芬更好。
SOFT试验8年随访结果
胡夕春：今年SABCS会议也报道了SOFT试验的数据更新。SOFT研究主要包括TAM、TAM+OFS以及E+OFS三个治疗组。之前人们认为促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）联合AI的DFS更优，但随着随访时间的延长，似乎OFS联合他莫昔芬组的总体生存（OS）结果更好。这有点让人困惑，您对此有何看法?
Prudence Francis：在2015年《新英格兰医学杂志》首次发表的SOFT研究数据中，总体上，绝经前患者不能从OFS联合TAM的治疗中获益，没有达到统计学显著意义的P值。本次更新的SOFT研究中位随访时间达8年，结果显示TAM、TAM+OFS以及E+OFS组患者的8年DFS率分别为78.9%、83.2%和85.9%，整体人群使用OFS治疗均可获益，P值有统计学意义（图2）。但我们仍然不认为所有绝经前患者都应接受OFS治疗。对于那些高风险、年纪很轻、化疗后未绝经的患者，OFS+AI治疗有更多获益，在降低远处复发方面表现最佳。
图2. SOFT试验的DFS结果
此外，在OS方面还有一些争议，目前OS数据还没有完全成熟，约三分之一的远处复发患者依然存活，获得最终OS数据还需要更长的随访。在接受化疗治疗的患者队列，两个含OFS治疗组的OS相比他莫昔芬单药组有一些改善，改善的幅度较小，但OS改善的趋势已经呈现（图3）。
图3. SOFT试验化疗亚组的DRFI和OS
史艳侠：SOFT试验中的DFS和OS结果比较复杂。对于DFS和DRFI，AI + OFS治疗组似乎更好。但在OS方面，他莫昔芬+OFS组OS目前更长一些。根据目前的研究发现，您会推荐哪些患者使用AI + OFS，哪些患者可以单独使用他莫昔芬?
Prudence Francis：对于有较高复发风险的HER2阴性乳腺癌患者，我会给予化疗；然后我会考虑给予这部分患者E+OFS治疗，特别是那些非常年轻的患者。中国有很多患乳腺癌的年轻女性，我认为35岁以下的乳腺癌患者是适合AI+OFS治疗的人群，还有化疗后未绝经的患者，多个淋巴结阳性的患者。我们可以综合考虑患者的临床和病理因素来判断复发风险，比如多个淋巴结阳性、肿瘤高级别（3级）患者的复发风险可能更高。相比复发风险低的患者，高复发风险的患者AI+OFS治疗的绝对获益更多。所以，患者选择哪种治疗方案需要综合考虑多种因素。
胡夕春：目前我们有了多种定义复发风险的标准和方法，包括2007年St. Gallen共识对乳腺癌的危险度分级，现在还可以根据21基因检测（Oncotype DX）结果判断患者是高危、中危还是低危。目前乳腺癌风险分类的方法是如此之多，临床医生们甚至感到困惑。您在临床实践中如何对患者进行风险分层，您如何运用现有的分类方法?
Prudence Francis：St. Gallen共识侧重临床和病理因素。在澳大利亚，多基因检测的费用没有被政府覆盖，在临床实践中，我们主要基于临床和病理因素(患者年龄、肿瘤的级别、淋巴结状态、ER阳性表达强度和PR表达强度等) 来评估患者的风险。虽然有小部分患者会自费进行多基因检测，但对于大多数早期乳腺癌患者来说，医生和患者在讨论是否化疗时，主要是基于患者的临床和病理因素。在北美，多基因检测的应用非常普遍。在TEXT和SOFT试验中，绝大部分患者没有接受过多基因检测，因为这两项试验是多年前开始的。
乳腺癌患者的生育功能保护
史艳侠：中国的乳腺癌患者比西方国家年轻很多。生育保护和怀孕是年轻乳腺癌患者高度关心的问题。您认为如何在乳腺癌治疗期间保护患者的生育能力?
Prudence Francis：在患者开始乳腺癌药物治疗前，医生要询问患者是否已经完成生育，这一点非常重要。在我的临床实践中，如果患者将来还想要小孩，我就会把她推荐给生育专家。除此之外，如果她要接受化疗，我会在化疗前至少一个星期开始LHRHa治疗。2017 SABCS报道的一项荟萃分析结果（摘要GS4-01）显示，乳腺癌妇女在化疗期间使用LHRHa有助于保留卵巢功能，以后成功怀孕的概率更大。还有一些相对简单的策略，比如有些妇女可选择卵母细胞/胚胎冷冻保存，我们要给患者保留生育功能的机会。
胡夕春：为减少复发风险，HR阳性早期乳腺癌患者一般需要接受几年辅助内分泌治疗。根据您的经验，如果患者计划怀孕，她应接受多长时间的内分泌治疗？能否中途停药？内分泌治疗时间是否取决于患者的复发风险？您认为高危、中危和低危患者分别需要治疗多长时间？
Prudence Francis：这方面没有明确的标准，对于计划怀孕的患者，可以根据乳腺癌复发风险决定内分泌治疗时间，也可以基于乳腺癌的类型。三阴性乳腺癌一般是术后2 ~3年时的复发风险最高，5年后就很少复发，而HR阳性患者的情况要复杂得多，患者一般还需要几年的辅助内分泌治疗。在这种情况下，内分泌治疗时长也取决于患者的年龄以及怀孕的可能性。如果患者快40岁了，而且没有胚胎储存，她就不能再等数年治疗结束后再计划怀孕，此时年龄就是重要的考虑因素。
国际乳腺癌研究组（IBCSG）组织的一项旨在探讨因怀孕而中断内分泌治疗的安全性和获益研究——“POSITIVE研究”正在展开，POSITIVE是一项大型跨国临床研究，ER+乳腺癌患者在辅助内分泌治疗18个月到3年时中断治疗，尝试怀孕，在怀孕、生育±母乳喂养后，患者重新开始内分泌治疗，完成剩下的内分泌治疗疗程，主要终点是无乳腺癌间期（BCFI），同时还包括其他观察指标：怀孕情况，出生婴儿情况，母乳喂养情况等。POSITIVE不是随机试验，因为女性的怀孕不能随机。研究者考虑将POSITIVE的研究结果与TEXT&SOFT等试验中没有生育的患者的研究数据进行比较，可能会提供一些有用的信息。我们已经知道的是，发生乳腺癌后怀孕并不会增加复发风险，患者生育似乎是安全的，但具体怀孕时间必须因人而异。
史艳侠：您刚才提到，对于有生育需求的患者，您会在开始化疗前一周给LHRHa治疗。但根据我们的经验，雌激素水平降低到绝经后水平的时间是LHRHa治疗三周左右。LHRHa给药初期可能会出现“点火”效应（flare-up effect），若在化疗前使用LHRHa时间过短，有可能会导致卵巢损伤吗?
Prudence Francis：我是发表于《新英格兰医学杂志》的POEMS临床试验的作者之一，POEMS研究发现，在化疗前LHRHa治疗必须至少有一周，有些人可能需要超过一周，但不能少于一周。目前没有证据支持化疗前使用LHRHa时间更长，效果会更优。如果时间太长，可能存在延迟化疗的风险，我认为需要维持一个平衡。POEMS试验是在激素受体阴性的乳腺癌中进行的，患者需要尽快化疗；如果通过活检已知患者为三阴性乳腺癌，我们会希望开始化疗越早越好。在澳大利亚，如果乳腺癌患者想保存胚胎，并接受LHRHa治疗，有时我们会延迟化疗。
使用哪种OFS治疗药物？
胡夕春：目前市场上有三种用于乳腺癌的LHRHa：亮丙瑞林、曲普瑞林和戈舍瑞林等。中国有两种（戈舍瑞林和亮丙瑞林），两者都是有效的药物。其中，亮丙瑞林有1月剂型和 3月长效剂型，因为乳腺癌术后两年内是三个月复查一次，很多医生在临床中很喜欢用3个月的剂型，不仅更加经济，也方便医生敦促患者更好地完成术后随访。能不能分享一些您的临床用药经验，您在临床工作中更倾向使用哪种OFS药物？
Prudence Francis：我没有特别的选择偏好。TEXT&SOFT试验使用了曲普瑞林，在临床实践中，我认为应考虑药物的可及性，目前澳大利亚的乳腺癌患者只有一种LHRHa可选。国际上有亮丙瑞林、曲普瑞林和戈舍瑞林等药物。在选择LHRHa时，重要的是选择获批乳腺癌适应证的药物。
我知道在中国，亮丙瑞林有1月剂型也有3 月剂型。如果使用AI联合OFS治疗年轻患者，则需要考虑LHRHa的剂型，我会选择AI联合4周给药一次的单月剂型LHRHa。如果使用他莫昔芬联合OFS治疗，剂型要求就没有那么严格了，1月剂型和3月剂型皆可。
我并非认为1月剂型与3 月剂型LHRHa的疗效一定有区别，只是目前还缺少AI联合3月剂型LHRHa用于非常年轻的早期乳腺癌患者的研究证据（可能在晚期乳腺癌中有相关数据），亚洲有更多的年轻乳腺癌人群，我们期待亚洲国家对以上问题开展研究。在使用AI+OFS治疗年轻女性时，雌激素水平要求降至极低，而年轻乳腺癌患者的雌激素活跃，卵巢恢复能力很强，这种情况下对雌激素水平的监测非常重要，特别是监测下一剂OFS药物注射前的数据，确认OFS药物对雌激素的抑制水平有无波动。检测较低的雌激素水平需要更精确的设备，普通工具达不到这种检测要求。总之，雌激素水平监测非常复杂，未来需要展开更多的探索。
胡夕春：如果我们有了精确度和灵敏度非常高的检测工具，用于检测血清卵泡刺激素（FSH）、血清促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）水平等性激素水平，我认为，我们或可以开始AI联合3月LHRHa剂型治疗年轻患者的尝试。
图4. 亮丙瑞林（抑那通®）11.25mg 3月剂型
CN/OENA/1712/0461
Prudence A. Francis教授
澳大利亚墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心
乳腺肿瘤内科主任墨尔本大学副教授
国际晚期乳腺癌共识（ABC consensus）专家组成员
国际乳腺癌研究组（IBCSG）的科学委员会成员
TEXT和SOFT试验主要研究者之一
胡夕春教授
主任医师，教授，博士研究生导师，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任和药物临床试验机构常务副主任、上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委、上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长、国家食品药品监督管理局审评中心审评专家、中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常委等。
目前担任International Journal of Biological Markers、Journal of Bone Oncology、《中华乳腺病杂志》、《中国癌症杂志》、《临床肿瘤学杂志》和《中德临床肿瘤学杂志》编委。目前已在包括Lancet Oncol和JCO在内的专业学术期刊上发表论著160多篇。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》等专著，获得过中国抗癌协会科技奖一等奖等奖项。
史艳侠教授
博士，教授，中山大学肿瘤防治中心主任医师，曾在丹娜法伯癌症研究院乳腺内科、MD安德森癌症中心基因医学部门学习。中国抗癌协会青年理事，中国抗癌协会临床化疗专业委员会秘书/青年委员，广东省医学会肿瘤内科专业委员会青委会主委，广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌副主任委员，广东省临床医师协会肿瘤学分会副主任委员，广东省医学会肿瘤内科专业委员会秘书，广东省医学会乳腺病分会青年委员。主持及参与国家自然科学基金、广东省自然科学基金多项。主要研究方向为乳腺癌的内科治疗及抗HER2耐药机制研究。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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