对JAMA杂志“针刺联用克罗米芬治疗多囊卵巢
综合征”一文的分析

岗卫娟，景向红

（中国中医科学院针灸研究所，北京 100700）

 2017年6月27日，《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表了黑龙江中医药大学附属第一医院吴效科团队“针刺联用克罗米芬治疗中国妇女多囊卵巢综合征疗效的随机临床试验”^［1］一文，研究结论是与对照针刺相比，针刺不能提高中国多囊卵巢综合征（PCOS）患者的活产率。因此，不支持针刺治疗此类患者不孕。

这是针灸领域首次由中国学者发表的阴性结果的临床研究，由此引起中国针灸业界的强烈反应。同期刊登的另外一个中国学者团队的“电针对女性压力性尿失禁患者漏尿量疗效的随机临床试验”^［2］为阳性结果，一阴一阳，似乎说明针刺有不同的适应证。那么PCOS真的就不是针刺的适应证吗？

该阴性结果与多项针刺治疗PCOS研究^［3-6］的结果相悖。同时，该结果对于逐渐增多的寻求针刺治疗的此类患者^［7］、广泛开展针刺治疗此病的针灸医生及研究者（包括该研究共同第一作者Stener-Victorin，1999年以来一直从事针刺治疗PCOS的研究）来说，无疑是当头棒喝。那么这篇文章是否可以完美得出“PCOS不孕不宜用针灸治疗的结论”？该阴性结果究竟是试验设计或实施的问题，还是针刺本身确实对该病无效？笔者仔细研读这篇文章，从针刺方案的设计、主要结局指标的设定和研究结果的解读3个方面，分析这一结论的可靠性，以期为提高针刺临床研究设计和分析提供建议。

1 针刺治疗方案的设计

1.1  该研究概述

该临床试验^［1］研究设计：验证单独使用针刺或联合克罗米芬（CC）能否提高PCOS患者的活产率。研究采用双盲（CC和安慰剂）、单盲（针刺和针刺对照）的2×2析因设计，按照1∶1∶1∶1比例分配患者，共纳入1 000例PCOS患者。干预方案：每位患者接受30 min/次，每周2次，总共不超过32次的针刺治疗。针刺组为在穴位上针刺加电刺激，对照针刺组是在非穴位上浅刺加假电刺激。针刺组选择2组穴位，交替使用。第1组是中极、气海、归来、三阴交、阴陵泉、合谷和百会；第2组是中极、气海、归来、天枢、三阴交、太冲、内关和百会。进针得气后，在腹部和下肢的穴位上连接低频电针仪，每隔10 min在未连接电针仪的穴位上手动行针。对照针刺组在双侧肩部和上臂部的2个非穴位点浅刺（刺入深度小于5 mm），进针后不行针（不得气），连接电针仪后不通电。针刺组和对照针刺组分别同时配合口服CC或CC安慰剂。主要结局指标：活产率。试验完成时各组的活产率分别是：针刺加CC组29.4%（69/235），对照针刺加CC组28.0%（66/236），针刺加CC安慰剂组13.9%（31/223），对照针刺加CC安慰剂组16.8%（39/232），针刺和CC无交互作用（P =0.39），因此分别评价各自的主效应。针刺组与对照针刺组之间的活产率差异无统计学意义［21.8%（100/458）vs 22.4%（105/468）］，由此得出“不支持针刺治疗此类患者不孕”的结论。

1.2  激痛点治疗方案的制定

该研究针刺组治疗方案^［8］依据以往研究^［5］制定，其理论依据^［9］是激痛点取穴法，即选择由神经支配卵巢的腹部和腿部刺激点，直接刺激效应点，通过局部反射、神经调节及中枢神经系统调节发挥治疗作用。其作用机制主要以神经阶段理论来解释。按照西方针灸的神经阶段支配理论来看，该治疗方案无可非议。但如果按照中医针灸理论，结合目前针灸治疗PCOS的中医针灸方案报告，该选穴方案值得探讨。

1.3  中医针刺治疗PCOS原则与方案

PCOS，中医无该病名，根据其症状及表现，分析其病因病机主要涉及肾虚和痰瘀两方面，对其证型分析虽不完全相同，总以肾虚为主，兼血瘀痰阻，兼肝胆郁热^［10］；对虚实证候要素进行统计分析发现，虚证占81.88%，实证占18.12%，其中痰湿占6.97%^［11］；常选用补肝脾肾、调理冲任的穴位，再结合辨证论治加减穴位^［12］。

从辨证治疗来看，该研究中选用的中极、天枢、三阴交、合谷、阴陵泉、内关、太冲7穴均为偏泻的穴位，仅气海一穴偏补，且多用灸法，这对于以虚证为主的PCOS来说，选穴方案似乎欠妥。从目前针灸治疗PCOS研究结果来看，最核心穴位为关元和子宫^［13-14］，针刺结合西医治疗时治愈率显著提高的穴位为：关元、中极、子宫、肾俞、脾俞。上述针刺治疗PCOS常用选穴在该研究中也未体现^［15］。

正如研究者所指出的，该研究最大局限是采用固定针刺方案，而非辨证治疗。该团队的另一项研究^［10］表明，传统中医辨证针刺治疗PCOS在改善月经及内分泌代谢方面优于激痛点取穴。由于医生间认识的差异，完全采用中医辨证论治开展大规模临床试验将增加实施偏倚。然而，针灸临床研究治疗方案仍要尽量符合针灸学科要求的选穴和治疗原则，针对研究与实践的不同要求，有学者^［16］提出根据主要病机或主要证型制定相应治疗原则和相对固定有效方案，以适合大多数患者。

在该临床试验前，并没有证据显示该治疗方案对活产率的效果。因此，应按照临床试验一般流程，在开展大规模验证性临床试验前，先进行观察性研究或小样本对照试验，确定有效的针刺方案（包括选穴方案、治疗频次和治疗时间等）。

针刺是复杂干预措施，疗效影响因素较多。其中，治疗方案和临床效果关系最为密切。由于所据理论不同，中、西方针刺治疗方案也不一致，孰优孰劣存在较大争议。但是，若仅由于所选治疗方案疗效不佳，进而否定针刺疗法，结论有失公允。以上通过分析该研究治疗方案与PCOS的中医针刺治疗特点，比较其中的区别，以期为今后相关研究及临床治疗PCOS提供有利的借鉴。

2 结局指标的设定

2.1  主要结局指标：活产率仅是卵巢功能的体现吗？

PCOS是妇科内分泌临床最常见疾病，临床症状多样，常表现为月经异常、不孕、高雄激素征、卵巢多囊样表现等，同时可伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢异常。

该试验的主要结局指标是PCOS患者的活产率（孕20周以上分娩后胎儿的存活率），次要结局指标选用排卵率、受孕率、怀孕率、流产率、多胎率、人口学资料、多毛、痤疮、激素水平、生活质量评分及不良事件。

活产率确是PCOS不孕患者的终点指标。但除外卵巢功能，其还受子宫状态、盆腔手术史、代谢异常、男方精子质量等诸多因素影响。即便治疗后，月经、激素水平及排卵等有所改善，也未必一定能提高活产率。以往针刺治疗PCOS患者的临床试验，结局指标主要集中在月经、激素水平、排卵率、胰岛素抵抗及妊娠率等直接反映卵巢功能的指标，研究结果多为针刺治疗有效。该研究未报告激素水平、多毛、痤疮、生活质量评分等次要结局指标的研究结果，因此无法评价该针刺治疗方案对PCOS的治疗作用。由于该研究没有结局指标分层，对活产率的阴性结论，让人误解为针刺治疗PCOS无效。作者应首先确证针刺对月经、激素水平及排卵率等直接反映卵巢功能指标的作用，然后再延长研究时间，以终点指标评价。

2.2  四个月治疗时间足以凸显活产率吗？

该试验治疗时间为4个月经周期，依据Jedel等电针治疗PCOS高雄激素征和排卵障碍临床研究^［5］而确定。与Jedel研究相比，该研究中针刺选穴方案及治疗时间（4个月经周期）未变，治疗频次及治疗总次数有所增加，主要结局指标由雄激素水平变为活产率。

Jedel研究结果为针刺降低雄激素水平（从0.4ng/mL降低到0.3 ng/mL），可能对雄激素征和月经稀发/闭经有效。由于针刺治疗PCOS存在剂量-效应关系^［17］，4个月的针刺治疗能降低雄激素水平，未必能凸显活产率的提高。因此，从雄激素降低和月经改善到活产率提高，可能需要更长治疗时间。

3 研究结果的解读

3.1  活产率相同，针刺就无效吗？

该研究结果确实显示针刺组与对照针刺组之间活产率差异无统计学意义，说明针刺组与对照针刺组疗效相同。那么两组活产率相同，针刺就无效吗？要说明针刺是否有效，尚需与单独使用CC的研究结果进行比较，该研究并未设立单独CC组。而根据上述作者提供的数据，只能说明两组针刺联合CC效果没有差异，而不能得出针刺无效的结论。

为评价针刺和对照针刺对PCOS活产率的效果，笔者将其与以往单独CC治疗PCOS不孕的活产率（19.1%，72/376）^［18］进行了比较。结果表明针刺加CC组的活产率与单独CC活产率比较，差异有统计学意义（P =0.004）；对照针刺加CC组的活产率与单独CC组的活产率比较，差异亦有统计学意义（P =0.011）。与单独CC相比，针刺加CC和对照针刺加CC均能提高PCOS患者的活产率（P＜0.05）。由此看出，针刺和对照针刺对PCOS不孕并非无效。

3.2  对照针刺无效吗？

按照研究设计，“不支持针刺治疗PCOS患者不孕”研究结论的得出必须同时满足以下2个条件：①针刺和对照针刺之间的活产率无统计学差异；②对照针刺无效。如前所述，针刺和对照针刺之间的活产率确实无统计学差异。该研究假设^［19］是对照针刺无效，不可能诱导PCOS患者排卵。那么，对照针刺是否无效呢？

研究者承认目前所采用的对照针刺（假针刺、浅刺及非穴位深刺）均非惰性针刺。针刺诱导PCOS患者排卵的综述^［17］提到：临床研究表明所谓的安慰针刺或小剂量/假针刺均非惰性治疗，因此它们并非真正的对照组。德国的大型系列临床试验^［20］证明：非穴位浅刺的假针刺，与偏头痛预防用药疗效无差异，优于腰痛指南推荐的标准治疗，因此这种形式的假针刺不可能是无效安慰剂。

根据上述与单独CC活产率的比较，不仅不能证明对照针刺无效，反而表明对照针刺可以提高活产率。

因此，无论是与单独CC活产率的比较，还是近年来对浅刺对照的多种分析与验证，均不能证明该研究中的对照针刺无效。从该研究结果还不能充分得出“不支持针刺治疗PCOS患者不孕”的研究结论。因此，针刺临床试验中，对照针刺的设置宜慎重，不能据理论推测而定，应开展前期研究以确定对照针刺方法的有效性。

3.3  注册试验方案可以随时改变吗？

对于PCOS患者活产率，该临床试验目的是验证以下3种假设^［8,19］：①针刺加CC＞对照针刺加CC；②对照针刺加CC＞针刺加CC安慰剂；③针刺加CC安慰剂＞对照针刺加CC安慰剂。样本量计算及既定统计分析方法均是基于该3种假设。

然而，在进行试验结果分析时，统计分析方法却偏离了既定方案，与之相应，研究目的由原来的验证3种假设改为分析针刺和CC的主效应和交互作用。而作者在试验完成后再改变既定研究目的和统计方法，显然不能得出可靠结论，而且原来的样本量不能满足改变后的研究目的。

因此，在研究实施及统计分析过程中，尽量不要修改既定研究方案及统计方法，其有效方法即统计学家及临床流行病学家全程参与方案设计、实施、结果分析及论文发表。

4 讨论

综上，该临床研究在针刺治疗方案的设计、主要结局指标的设定和研究结果的解读3个方面存在争议，其研究结论值得商榷。该研究结果只能说明对于PCOS患者的活产率结局，研究所选针刺治疗方案与所选对照针刺方案之间无差异，而不能说明其他针刺治疗方案（包括选穴、针刺手法、频次和治疗时间等）对此类患者无效。因此，研究结论应基于研究结果而定，宜谨慎不宜将其泛化。就该研究而言，其研究结论应为“该针刺方案和对照针刺方案均能提高PCOS患者活产率，但二者之间差异无统计学意义”。

近年来国际期刊上发表多篇“阴性结果”针刺临床试验报告，经分析主要有3类：①不优于安慰剂，针刺治疗无效^［21-22］；②针刺效应较小，无临床意义，不优于假针刺^［23-24］；③真针刺与假针刺之间无统计学差异，但二者均优于常规治疗或不治疗，针刺效应相当于安慰剂效应^［25-29］。通过分析影响较大的9篇阴性结果文章发现，研究设计较为规范，选穴方案、治疗频次和治疗时间等针刺治疗方案及对照针刺方案成为影响试验结果的主要因素，且多数研究已将该问题作为研究局限性提出。选穴方案：Shlay等^［21］指出研究局限性为采用标准化选穴方案，研究结果仅说明该选穴方案无效而不能说明个体化治疗无效。治疗频次和治疗总次数：Linde等^［25］偏头痛临床试验采用半标准化选穴方案，治疗8周共12次，结果为二者均优于等待组，但针刺不优于假针刺；Zhao等^［30］偏头痛临床试验采用半标准化选穴方案，每周治疗5次，休息2 d，治疗4周共20次，结果则显示长期治疗效应，真针刺明显优于假针刺和等待组，假针刺仅有短期治疗效应。该2项偏头痛研究的主要区别是治疗频次和总次数，这可能是二者结果差异的主要原因。Macklin等^［24］高血压临床试验，治疗6~8周，少于12次，阳性针刺组（个体化针刺和标准化针刺组）不优于假针刺组。但作者指出该治疗次数和时间可能不足以降低血压，同时刺入性对照针刺低估了真针刺组的非特异性效应，从而导致二者差异不显著。对照针刺选择：Haake等^［28］慢性腰痛研究，真针刺选用背部和下肢穴位的深刺，假针刺选取背部和下肢非经非穴的浅刺，结果为真针刺和假针刺疗效是常规治疗的2倍，疗效持续至少6个月，二者差异不显著。该研究结论虽是真假针刺差异不显著，但由于其疗效优于常规治疗，德国依然将针刺治疗腰痛纳入保险报销范围，2017年美国内科医师学会临床指南也推荐急、慢性腰痛使用针刺^［31］。由此看来，该研究的阴性结果与近年来这些阴性结果类似，为真假针刺之间无显著性差异，而优于常规治疗（就该研究而言为单独CC）；其原因主要是针刺治疗方案或对照针刺方案欠妥。

由于针刺治疗是技能型干预措施，在开展随机对照试验（RCT）时遇到难以克服的先天问题包括对照组的选择和盲法的实施。因此，在尽量遵循RCT研究方法学的原则上，针刺治疗方案要体现真正的针刺治疗方法，且应基于临床实践有效而非简单的理论推测的标准化针刺治疗。正如中国学者^［32］针对2014年JAMA针刺治疗膝关节痛无效一文提出的解决方案，在进行针灸临床试验时，先建立所研究病症的优化针灸方案，在此基础上，按照循证医学的原则，开展大规模、高质量的多中心临床试验，以期得出可信的结论。（选自《中国针灸》杂志2017年第11期）