核苷全耐药，后续治疗怎么办？

研究背景

多个抗逆转录病毒治疗（anti-retroviral therapy,ART）指南均建议，当一线方案治疗失败时，建议进行耐药检测，中国抗病毒治疗第四版手册也建议：在有条件的地方，对所有ART满12个月但HIV RNA载量>1000 copies/ml的HIV感染者，在准备更换治疗方案前应该进行耐药检测。然而在中国，很多地区无法及时进行耐药检测或及时获得耐药检测结果，患者使用失败方案的治疗时间不得不延长。由于一线和二线ART方案都包括NRTIs，一线方案失败也会导致二线方案中使用的NRTIs产生交叉耐药，那么二线NRTIs药物的活性情况是否会影响二线抗病毒治疗的效果？

研究方法

对一项2010年4月至2011年4月在撒哈拉以南非洲开展的开放标签随机对照研究（EARNEST）的数据进行观察性分析。1277例一线抗病毒方案治疗失败（参照WHO病毒载量标准，即外周血HIV-RNA＞400copies/ml，前一个月漏服抗病毒药物次数少于3次）的HIV感染成年人或青少年，被随机分配到不同治疗组：A组426例：增强的蛋白酶抑制剂（proteinase inhibitor,PI）（LPV/r）联合2个或3个NRTIs（无法获得耐药检测结果时的临床选择）；B组433例：LPV/r联合RAL；C组418例：单独使用LPV/r。检测基线血标本PI和NRTIs区域的耐药位点，计算并预测二线治疗方案中 “有效”的NRTIs数量。所有患者每12～16周检测HIV病毒载量。该研究在ControlledTrials.com（ISRCTN 37737787）和ClinicalTrials.gov（NCT00988039）两个网站进行了注册。

研究结果

三组患者的基线特征基本一致，其中42%的患者HIV病毒载量>100000copies/ml，62% 的患者CD4细胞计数<100cells>

三组治疗效果的比较：治疗144周时，A组198例接受不包含“有效”NRTIs二线治疗方案的患者，其中176例（89%）获得病毒学抑制（HIV病毒载量＜400copies/ml）；B组383例患者中312例（81%）获得病毒学抑制（风险差7.4%，95%可信区间CI为1.6~13.3，P=0.02）。治疗96周时，A组205例接受不包含“有效”NRTI二线治疗方案的患者，181例（88%）获得病毒学抑制；而C组380例患者中233例获得病毒学抑制（风险差27.0%，95%可信区间CI为20.4~33.6，P<>

A组接受包括不同“有效”数目NRTIs二线治疗方案患者的疗效比较：治疗144周时，198例接受不包含“有效”NRTI二线治疗方案的患者中，176例（89%）获得病毒学抑制；112例接受包括一个“有效”NRTI二线治疗方案的患者中，95例（85%）获得病毒学抑制（风险差：-4.1%，95%可信区间CI为-12.0~3.9，P=0.30）；而26例接受包括2~3个“有效”NRTIs二线治疗方案的患者中，20例（77%）获得病毒学抑制（风险差：-12.0%，95%可信区间CI为-28.7%~4.8%，P=0.08）。详见图1。

图1　包含不同数目预测“有效”NRTIs二线治疗方案患者的病毒学抑制效果比较

注：比较三组不同方案，P<0.0001；比较a组（lpv>P<>

随访过程中，方案中包含预测“有效”NRTIs的数目越多，病毒抑制效果反而越差（P=0.0004）。使用基因敏感性评分（gene sensitivity score,GSS）来计算二线治疗方案中NRTIs预测的“有效”数目，分析研究144周时的结果，也获得同样趋势（P=0.003），详见图2。即使调整可能影响治疗144周时病毒抑制率的多种因素（包括基线HIV-RNA载量、CD4细胞计数、依从性等）及GSS，仍无证据证明任何个体突变、第1类胸苷类似物变异（TAM1）及TAM2，与病毒抑制相关（P>0.05）。

图2　包含不同基因敏感性评分（GSS）分数NRTIs二线治疗方案患者的病毒学抑制效果比较

注：比较三组不同方案，P<0.0001；比较a组（lpv +="" nrti）内包含不同gss分数="">P=0.003.

研究结论

基因型耐药检测并不能有效预测二线NRTIs的活性。在资源缺乏地区不一定需要通过基因型耐药检测来挑选二线NRTIs，不管二线方案包括多少预测“有效”的NRTIs，以LPV/r联合NRTIs的二线治疗方案均有较高病毒抑制率。

特别提醒

虽然，此研究对于中国无法及时进行耐药检测和获取耐药结果的部分地区，二线方案的选择有一定临床借鉴意义。但是，目前在临床实践中，只要条件允许，仍然需要按照指南，对一线治疗失败的患者进行耐药检测以指导NRTIs方案的选择。

本文发表在Lancet HIV上

Paton NI, Kityo C, Thompson J,et al. Nucleoside reverse-transcriptase inhibitor cross-resistance and outcomes from second-line antiretroviral therapy in the public health approach: an observational analysis within the randomised, open-label, EARNEST trial. Lancet HIV. 2017;4(8):e341-e348.

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