作者：徐丹丹 等
复旦大学附属儿科医院
摘自《中国循证儿科杂志》2017年第5期
病史
患儿男， 12 岁 2 月， 因“身材矮小”于 2016 年 9 月 14 日至复旦大学附属儿科医院就诊。
家长诉患儿生后 6 岁起较同龄人身材矮小，生长缓慢，挑食，无头痛、视物模糊、胸闷和乏力等，未予治疗。
2016 年 8 月当地医院行垂体 MR 增强扫描未见明显异常；B 超显示双侧睾丸、肾上腺未见明显异常； 胰岛素样生长因子 1（IGF1）343.8 ng/mL，胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP3）4.9 μg/mL。未有明确诊断遂至我院就诊。患儿系 G2P1， 足月顺产， 出生体重 3.5 kg。
父母非近亲结婚，父身高 173 cm，母身高 156 cm，无家族矮小病史。
体格检查
身高 142 cm（-1.4 SD），体重 36.1 kg。
左侧第 4 脚趾明显小于右侧，双手掌大小和皮肤颜色基本正常。图 1A～C 显示，左侧腹部和腿部出现沿 Blaskchko 线的色素减退，左侧臀部及阴茎左侧面有浅黄色脂肪膨出。患儿心肺听诊， 口、眼和耳等检查未见异常，神经反射正常。
辅助检查
E2：25 pmol/L。
FSH：2.16 U/L。
HCG：0.15 U/L。
LH： 2.54 U/L。
PRL：9.13 nmol/L。
AND：1.64 nmol/L。
TES：99.5 ng/dL。
影像学检查：双足 X 线正位片示，左足第 1、4、5 跖骨和左拇趾第 1 趾骨较细，第 4 趾骨细小，左拇趾末节趾骨短、末端细尖（图 1D）。
韦氏儿童智力量表（WISC⁃R）测试结果总分 74，其中语言总分 73，操作总分 83。
基因分析
取得患儿父母知情同意后行全外显子测序（WES）。 依据我院分子诊断中心数据分析流程，结合 WuXi Next CODE 分析软件（CSE）分析测序数据；通过 Burrow⁃Wheeler Aligner（BWA）与 NCBI RefSeq 进行匹配比对；采用 ANNOVAR 和 VEP 软件以及注释程序注释变异数据，包括用 NCBI RefSeq 和 SwissPort 进行基因注释，用 HGMD、OMIM 和 ClinVar 进行疾病相关注释，用千人基因组计划、EVC6500、ExAC 和我院分子诊断中心已建立的内部数据库进行突变频率注释；用 SIFT、Polyphen 2 和 MutationTaster 进行突变预测。通过突变频率和变异类别的筛选及与疾病的相关关系筛选出候选突变。
患儿 PORCN 基因（NM_203475）3 号外显子存在 1 个杂合突变 c.178G>A(p.G60R)，为嵌合变异（正常读序为 140，突变读序为 31，变异嵌合比例 18%）。PORCN（MIM：305600）是 X 连锁显性遗传的局灶性真皮发育不全（FDH）的致病基因。对患儿及其父母进行 Sanger 验证，目的条带送深圳华大基因股份有限公司测序( PORCN 基因 PCR 引物 F：TCTTGTTCTCCCTCTCTCTCTC，R：CTGTGTCTCCTCATAGGCAAAT) 。反向测序（图 2）可见患儿该位点出现一稍低的突变峰，其父母均未出现该位点的突变峰。
诊断
PORCN 基因嵌合突变致男性局灶性真皮发育不全（FDH）
诊治过程
根据家长意愿予 GnRH 抑制过早发育，以延长其身高增长时间。随访至 2017 年 7 月身高146 cm（-1.7 SD），停止用药，体重 36.5 kg，骨龄 11.5 岁。
讨论
以“Focal dermal hypoplasia”、“Goltz sydrome” 、“PORCN”为关键词在 Pubmed 数据库检索，以“局灶性真皮发育不全” 、“Goltz 综合征”、“PORCN” 为关键词在万方数据库和中国知网检索，检索时间从建库至 2017 年 9 月 30 日。共检索到 FDH 和 PORCN 突变相关文献 390 篇，逐篇筛选后，36 篇英文文献报道了经基因检测确诊为 PORCN 突变导致的 FDH 205 例，来自北美洲、欧洲和亚洲等，涉及184 种突变类型，其中165 例、170 种突变已包含于 LOVD（Leiden Open Variation Database）数据库｡ 205 例中男性患儿 22 例，3 例生后死亡。
表 1 总结了文献报道的 205 例并本文 1 例 PORCN 突变导致的 FDH 的临床表现｡ 皮肤（72.7%）、骨骼系统（66.8%）和颅面部（58.5%）表现最常见，皮肤异常主要表现为沿 Blaschko 线分布的皮肤色素沉着过度或减退，骨骼系统的主要表现为并指（趾）、缺指（趾）。此外，面部不对称、耳朵形态异常、指甲发育不全、多部位刺瘤、头发块状缺失、牙齿异常（少牙畸形、牙釉质发育不全）、唇腭裂、眼睛异常（小眼、无眼、虹膜、脉络膜、视网膜缺损）等也在多例患儿中出现，腹股沟疝、隐睾、甲状腺肿瘤、白内障等仅在个别病例出现（未列在表格中）。
表 2 总结了已报道的 19 例存活男性患儿的临床症状和突变类型，可见嵌合突变患儿的临床症状仍以皮肤发育不全为主（84.2%），并指和指甲发育不全等也较常见｡
FDH 又称 Goltz⁃Gorlin 综合征，最早于 1962 年由 Goltz 和 Gorlin 等报道，主要特征是多发畸形和发育不良，主要影响外胚层和内胚层来源的组织器官，包括皮肤、骨骼和眼睛等｡ 目前国内报道 30 余例，国外报道 300 余例。
本文文献复习共检索到 205 例基因测序证实为 PORCN 基因突变的 FDH 病例。该病为 X 连锁显性遗传病，为 PORCN 基因突变导致。PORCN 位于 Xp11.23，编码由 461 个氨基酸组成的 52 kDa 的蛋白。PORCN 为 PORC 蛋白家族的成员，目前推测 PORC 蛋白是一种 O⁃酰基转移酶，作用于 Wnt 通路蛋白的棕榈酰化，Wnt 通路在胚胎过程中组织发育中起重要作用。PORCN 是膜结合的 O⁃酰基转移酶，有多个跨膜区域跨过内质网，并且有 1 个连接到膜上的 O⁃酰基转移酶区。此基因编码的蛋白是涉及 WNT 蛋白如 WNT7A 等合成过程中的内质网跨膜蛋白。该基因突变在男性常为致死性，目前报道的病例中男女比例约为 1∶9， 存活的男性患者常常为合子后体细胞突变的嵌合。
FDH 为多系统疾病，皮肤、骨骼系统、面部、眼睛、口腔等均可受累，最初被报道时主要有皮肤、指/趾和眼相关临床表现。随着患者例数的增多，多种其他临床表现也相继被报道。该病的诊断需具备至少 3 种典型的外胚层相关组织器官改变及 1 种典型的肢体畸形，PORCN 基因检测有助于确诊。
治疗主要以对症治疗为主，对可能引起感染的皮肤症状进行治疗，对可能引起严重胃食管疾病的咽喉、气管、食管巨大疣样刺瘤进行手术治疗，对影响功能的并指(趾)、缺指( 趾) 进行功能训练及物理治疗，对截断面缺陷的患者进行假体移植等，并定期随访。
PORCN 为 X 连锁遗传，女性患儿多为 PORCN 的杂合或嵌合突变；出现在男性的半合突变多为胚胎致死性，因此存活的男性患儿基本上为嵌合体或合子后嵌合。本文检索到的 205 例中男性患儿 22 例，3 例生后死亡。Madan 等报告了 1 例生后 42 d 死亡的杂合患儿，Brady 等报告了 2 例分别在生后 10 d 死亡的杂合男性患儿。表 2 总结了文献 19 例并本文 1 例共 20 例存活的 PORCN 突变导致的 FDH 男性患儿的基因型和临床表型。除例14 为 46,XXY Klinefelter 综合征外，其余均为嵌合体或合子后嵌合；PORCN 突变类型包括无义突变、移码突变、错义突变等；可能受嵌合比例或突变类型的影响而临床表现有所不同，但均存在皮肤发育不全，符合 FDH 的诊断。
目前国内无 PORCN 导致男性 FDH 的报道,仅有 2 例 PORCN 错义突变和移码突变的女性患儿报道，c.1186c>T 为已报道的突变，c.808⁃811delGGGG 为新发突变。本文报道国内首例男性 PORCN 突变患儿，该突变位点已收录于 HGMD 数据库中，以臀部和阴茎皮肤出现浅黄色斑片、腹部及双下肢出现皮肤沿 Blaschko 线分布的线性色素缺失、身材矮小为主要特征，其他症状包括左侧第四趾较小，WES 显示该患儿存在嵌合比例约为 18% 的 PORCN 突变 c.178G>A，为错义突变。患儿的临床表现和基因检查结果均符合 FDH 诊断标准。该病尚无有效的治疗措施，因此良好的遗传咨询及植入前遗传学诊断非常重要｡ 母方为PORCN 杂合致病患者有 50% 可能遗传给下一代，但由于男性杂合子常无法存活，因此其后代为 33%正常女性，33% 患病女性，33%正常男性；亲代若为嵌合患者，则遗传给子代的比例与嵌合比例及合子情况决定，也可能高达 50%。PORCN 突变类型有多种，突变类型不同也导致临床表现的严重程度不一，在 LOVD 数据库中以无义突变、错义突变及碱基替换为主。
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