茶碱为甲基黄嘌呤衍生物，具有增强心脏收缩、改善心脏血流动力学及利尿作用，在过去的几十年里，茶碱类药物已广泛应用于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、支气管炎等疾病。 过去认为，茶碱在急性心力衰竭 （AHF）治疗中起到积极作用，但目前在AHF 临床指南中已不把茶碱作为治疗推荐用药。
本文从茶碱药理作用药、 代学以及药效学，阐述其在AHF 中的问题及目前应用情况，深刻认识茶碱在AHF 治疗中的过去与现在。
1、茶碱的主要药理作用及其临床应用
1.1 对心脏的影响
早在二十世纪三十年代，美国医学药学和化学协会提出茶碱具有心肌兴奋作用，其通过抑制腺苷及磷酸二酯酶，使cAMP 破坏减少、生成增加或使cAMP／cGMP 比值增加， 当心肌内cAMP 增加时，激活蛋白激酶，使构成钙通道的膜蛋白磷酸化，钙通道激活，钙离子内流，细胞内钙离子增加，发挥正性肌力作用，增强心肌收缩力，进而能增加心输出量、 左室射血分数 ，降低左室舒张末
压力、外周阻力，改善心脏血流动力学，从而改善心衰。另外，茶碱可能改善心肌缺血，但不改变心肌耗氧量。 甚至有研究认为，茶碱能扩张冠脉及外周血管 ，减少回心血量，降低心脏前负荷，降低右心房压力。
1.2 对呼吸的影响
目前最广为人知对呼吸的影响：①抑制呼吸道平滑肌内磷酸二酯酶，抑制肌纤维的收缩活动；②抑制腺苷受体，改善气道痉挛；③促进肾上腺髓质释放肾上腺素和去甲肾上腺素，使气道平滑肌 β受体兴奋产生松弛作用，同时增加膈肌
收缩，改善呼吸功能；④抑制嘌呤受体，对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用； ⑤免疫调节及抗炎：抑制呼吸道肥大细胞释放过敏介质， 减少由其引起的气道
平滑肌收缩；⑥兴奋呼吸中枢， 增强呼吸深度，但不增加呼吸频率。 在AHF中应用茶碱能改善患者呼吸。
1.3 对肾脏的影响
增加肾血流量及肾小球滤过率，也部分抑制肾素 －血管紧张素 －醛固酮系统，共同起到利尿作用，改善心衰。
2、茶碱的药代动力学及药效学特点
2.1 药代学特点
茶碱口服易吸收，生物利用度几乎 100％，血浆蛋白结合率约 60％，而新生儿、老年人、肝硬化者血浆蛋白结合率低，成人半衰期平均5 ～6 ｈ，经肝脏代谢，10％以原形经尿液排出，茶碱生物利用度及在体内消除个体差异大，药代动力学受多种因素影响。 有研究还显示， 心衰患者茶碱清除率下降 50％，显著增加患者茶碱血浆浓度，增加不良事件风险。
2.2 药效学特点
茶碱治疗窗较窄，茶碱有效血药浓度为8 ～20mg／Ｌ，早在 1973 年 Mitenko等 就指出茶碱血浆浓度5 ～20 mg／ｋｇ 为安全剂量。 ①当血药浓度超过 20 ug／ｍＬ，即可出现恶心呕吐、不安、电解质紊乱 、心动过速、心律失常；②血药浓度超过40 μｇ ／ｍＬ，可发生谵妄惊厥、癫痫、昏迷、呼吸心跳骤停。
3、茶碱在 AHF 治疗中存在的问题
茶碱对心衰的积极作用存在怀疑， Dibianco等 研究10 例难治性心衰男性患者 （ ＮＹＨＡ Ⅳ级），应用茶碱及硝普钠治疗中， 60 ～90 ｍｉｎ 后虽然茶碱达到治疗浓度，但心搏出量 （ ＣＯ）、心脏指数（ＣＩ ）、肺动脉楔压（ ＰＣＷＰ）、心率、平均动脉压无变化，并认为在难治性心衰中应用茶碱无益处。 而另一些研究发现，茶碱可能加重心衰。 Ｈｏｐｋｉｎｓ 等报道了 １ 例 ５７ 岁 ＣＯＰＤ 患者应用茶碱出现恶心呕吐、电解质紊乱、癫痫、窦性心动过速、充血性心力衰竭等不良反应病例。 在充血性心衰中，茶碱不增加患者交感神经活性，不改变肺活量、用力呼气量，增加血浆二氧化碳分压、血浆肾素水平，可能加重心衰 。
加之茶碱治疗窗窄，疗效相对较低， 血药浓度个体差异大，受多种因素影响，易出现不良反应等因素因， 此 ，茶碱在过去的 ２０ 年来在欧美国家已基本不用于心衰治疗，１９９５ 年美国心脏协会／美国心脏病 学 会 （ ＡＣＣ ／ＡＨＡ ） 及 美 国 心 力 衰 竭 学 会（ＨＦＳＡ）提出的心衰管理指南中，未提到心衰应用茶碱 。 在 ２００８ 年之后欧洲心脏病学会（ ＥＳＣ）及南非心力衰竭协会（ＨｅＦＳＳＡ）急慢性心衰诊断和治疗指南中并无推荐应用茶碱 。 近年， 不论是２０１４ 英国 ＮＩＣＥ 成人 ＡＨＦ 指南、２０１６ 年 ＥＳＣ 成人ＡＨＦ 指南及 ２０１７ ＡＣＣ ／ＡＨＡ ／ＨＦＳＡ 心衰管理指南中均摒弃茶碱应用于心衰治疗 。 我国 ２０１０ 年ＡＨＦ 诊断治疗指南中未推荐应用茶碱。 第三版《内科学》中将茶碱作为 ＡＨＦ 的辅助治疗，第七版《内科学》中 ＡＨＦ 治疗已不推荐应用茶碱。
4、目前茶碱在 AHF 治疗中的应用情况
有学者认为，虽然茶碱不常规用于心衰治疗，但不可否认应用茶碱会对心衰有一定的作用，不应完全摒弃 。 ①茶碱可用于 ＡＨＦ 合并支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞型肺气肿 。 我国 ２０１０ 年ＡＨＦ 诊断和治疗指南中，仅将茶碱用于支气管痉挛的解痉剂（Ⅱａ 类），且不宜用于冠心病所致 ＡＨＦ 患
者，不可用于伴心动过速或心律失常患者。 ２００５年欧洲心脏病学会（ＥＳＣ） ＡＨＦ 诊断和治疗指南中指出，静脉滴注0.2 ～0.4ｍｇ ／（ｋｇ· ｈ）茶碱应用于ＡＨＦ 合并心动过缓 。 ②应用茶碱也可快速鉴别肺源性及心源性哮喘。
总之，目前茶碱虽已不常规用于治疗 ＡＨＦ，但在 ＡＨＦ 合并哮喘、ＣＯＰＤ、支气管痉挛时，适当应用茶碱是合理的，并且在急诊诊疗中，对于一时难以鉴别的心源性及肺源性哮喘，应用茶碱是有益的。 当然，在临床应用中，要充分考虑个体差异，密切观察病情变化及不良作用。
说明
来源：内容来自中国急救医学 2018 年 1 月第 38 卷第 1 期
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