前言
抗生素耐药性已经成为全球性问题。 据估计，到2050年，由于抗生素耐药，每年将有1000万人死亡。抗生素危机的原因有几个因素，其中包括抗生素滥用或过度使用。 事实上，据报道，高达30%-50%患者的治疗适应症，剂量或治疗持续时间在抗生素处方上是不正确。反过来，抗生素滥用与费用增加，不良事件发生及住院时间延长等相关。 另一方面，早期抗生素治疗是脓毒症和脓毒症性休克治疗的基石， 在对危重症患者的几项研究中，任何原因导致适当的抗生素治疗的延迟与死亡率风险增加相关。
降钙素原（PCT）是广泛分布在人体器官和组织的降钙素前体。 几个特征使PCT成为细菌性脓毒症的生物标志物的关键角色。 首先，在脓毒症的急性期，PCT产生通常上调。第二，细菌感染后PCT的峰值水平通常迅速升高，其峰值与刺激强度相关。 三，PCT半衰期短，感染得到控制后水平迅速下降。 依据这些特征，既往的研究表明，PCT是细菌感染后具有良好敏感性和特异性一个生物标志物。此外，PCT的使用与降低抗生素使用率相关，能够识别是否存在细菌感染或者识别早期需要抗生素降阶梯治疗或停止抗生素使用的患者。
尽管上述结果令人鼓舞，但在一些特定的临床情况下，应进一步正确使用PCT。更具体地说，PCT算法在不同临床场景中的应用对改善抗生素的使用和结果以及限制成本的效果尚不清楚。为了解决在各种临床情况下使用PCT的实用指南的需求，一组专家被邀请参加协商达成共识，其目的是确定正确使用PCT的基本原理和改善危重症和脓毒症患者的管理。
材料和方法
共识专家组由一个多学科团队组成，包括麻醉学和危重病、传染病、内科医学、呼吸内科、临床微生物学、实验室医学、临床药理学和方法学专家(表1)。通过改进的Delphi程序获得了委员会的专家意见。
表1：专家委员会的所有成员的列表。
Name
Affiliation
Role
Field of expertise
Massimo
UOC Anestesia, Rianimazione, Terapia Intensiva e Tossicologia Clinica (UOC)
Expert
Intensive care medicine
Antonelli
Fondazione Policlicnico Universitario A. Gemelli-Università Cattolica del
Sacro Cuore
Francesco Bruno
Department of Pathophysiology and Transplantation, Università degli
Expert
Pulmonology
Arturo Blasi
studi di Milano, UOC broncopneumologia, IRCCS Fondazione, “Cà Granda”
Policlinico, Milan, Italy
Ivo Casagranda
Dipartimento di Emergenza ed Accettazione, Azienda Ospedaliera “Santi
Expert
Emergency
Antonio e Biagio e C. Arrigo”, Alessandria
Arturo Chieregato
Neurorianimazione, Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano
Expert
Neurological intensive
care medicine
Roberto Fumagalli
Anestesia e rianimazione I, Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano
Expert
Intensive care medicine
Massimo Girardis
Anestesia e Rianimazione I, Dipartimento chirurgia generale e
Expert
Intensive care medicine
specialità chirurgiche, Azienda Ospedaliero-Universitaria di
Modena – Policlinico, Modena
Federico Pea
Institute of Clinical Pharmacology, Santa Maria della Misericordia University
Facilitator
Clinical pharmacology
Hospital of Udine, ASUIUD, Udine, Italy;
Department of Medicine, University of Udine, Udine, Italy
Filippo Pieralli
Subintensiva di Medicina, – Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi –
Expert
Internal medicine
Firenze
Mario Plebani
UO Medicina di Laboratorio, Azienda Ospedale-Università di Padova, Padova
Expert
Laboratory medicine
Gian Maria
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Università di Firenze e
Expert
Clinical microbiology
Rossolini
SOD Microbiologia e Virologia- Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi
– Firenze
Massimo Sartelli
UO Chirurgia Generale, Dipartimento Chirurgia maggiore oncologica,
Expert
Abdominal surgery
Ospedale di Macerata, Macerata
Bruno Viaggi
NeuroAnestesia e Rianimazione, Dipartimento di Anestesia, Azienda
Expert
Intensive care medicine
Ospedaliero Universitaria Careggi – Firenze
Neurological intensive
care medicine
Pierluigi Viale
UO Malattie Infettive, Policlinico S.Orsola Malpighi, Bologna
Facilitator
Infectious disease
Claudio Viscoli
Clinica Malattie Infettive, Università di Genova e Ospedale Policlinico San
Expert
Infectious disease
Martino, IRCCS per l’Oncologia
共识达成的过程
这一过程在2017年1月进行。在不同的临床环境下，专家对PCT的使用是否合理进行了评价。此外，专家还对PCT作为诊断试验、预后标志或抗生素药物管理工具的作用进行了评估。
它由以下几轮组成。 第一轮邀请专家根据他们的知识和经验分享他们的意见。此后，对文献的自由讨论和全面审查。 在文献综述过程中，仅包括使用高灵敏度测定（B·R·A·H·M·S·PCT抗体测定）的研究。 这些分析表明，结果重现性好，可靠性高。
在第一轮中，两名专家（一名传染病和一名临床药理学专家），提出了一系列问题和可能的预先定义的答案，提交给小组讨论。 这些问题是为了评估在不同的环境下使用PCT的合理性，包括急诊部(ED)，重症监护病房(ICU)和肺科和传染病科的内科病房。 预先设定的答案包括第一步选择二分法（即是或否）和基于专家意见，相关临床试验或两者共有的第二步选择。第二轮，专家小组匿名回答问题，不受小组意见的影响。在自由讨论和阅读答案之后，进行了第三轮讨论，专家们审查了他们的答案，并有机会根据委员会的反应改变答案。
同意纳入共识或者排除需≥80％的委员同意。 根据适应症和证据水平达成的协议，根据国家健康和临床指南将PCT在不同情况下使用或不使用的建议分为三个确定的级别（i）“必须”和“不要”，（ii）“应该”和“不应该”以及（iii）“可以” 。
结果
在不同的临床环境下，专家对PCT的使用是否合理进行了评价。此外，专家对PCT作为诊断试验、预后标志或抗生素药物管理工具的作用进行了评估。
总则
-仔细评估临床和放射学的发现，评估疾病的严重程度和患者的特征，以便正确地解释PCT结果。
-在诊断为感染的患者中，应该使用PCT来识别预后不良的患者。 在这种情况下，血清浓度随时间变化的趋势比单一的测量更准确。 通常诊断脓毒症的临界值（> 0.5 ng / mL）不准确，应根据具体情况，感染部位和潜在疾病的严重程度进行调整。
急诊科
-根据专家的意见，在ED和/或急诊室，应该使用PCT来区分细菌感染与非细菌感染或非感染过程。因此，PCT应该包括在急诊科可用生化实验室检查中。
内科，呼吸科和传染病科
-在普通病房入院（如内科门诊或传染病部门）的非危重症患者，PCT应该用于诊断可能需要及时抗生素治疗的细菌感染
-在社区获得性肺炎患者中，不符合脓毒症或脓毒症性休克标准，PCT可用于支持开始抗生素治疗。
-在慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重的患者中，PCT可用于诊断细菌重叠感染。
-在社区获得性肺炎患者中，不符合脓毒症或脓毒症性休克标准的，PCT可作为预后恶化的预测指标。
-在非危重病患者中，抗生素治疗48小时后，PCT的升高不能成为抗生素升级的理由。
-在这种情况下，应该对PCT水平进行长时间监测，以指导终止治疗。
ICU或危重症患者
-在危重病医学中，应该使用PCT来识别需要及时抗生素治疗的患者。
-另外，PCT应用于识别预后不良的患者。 在后一种情况下，必须对PCT血清水平趋势进行时间分析。 但是，两个连续样本之间的时间范围应根据不同的临床情况进行个体化调整。
-在危重症患者中，抗生素治疗48小时后PCT增加不能用于支持治疗升级。
-在ICU中，必须将PCT纳入抗菌药物管理算法的工具中。 随着时间的推移监测PCT水平必须指导终止治疗及其时机。
-在ICU中，PCT也必须用于接受肾脏替代治疗的患者。 然而，应根据临床，放射学，微生物学和生物学结果谨慎解释PCT结果。
手术患者和腹腔内感染患者
-腹腔感染接受手术干预的患者中，即使在怀疑术后腹膜炎的情况下，PCT也应该用于指导抗生素治疗的持续时间。
-相反，对于腹腔内感染的术后患者，随着时间的推移，应使用PCT的恶化趋势来支持需要再次干预。
-在急性坏死性胰腺炎患者中，随着时间的推移，应监测PCT水平，以支持抗生素的升级或停用的需要。 然而，在这种情况下，支持抗生素升级的最准确的PCT分割点仍不明确。
讨论
在这个专家共识中，我们评估了不同临床情景下PCT测量的有效性和合理性。 我们还评估了关于PCT作为诊断和/或预后预测作用以及作为抗微生物药物管理工具的专家意见。
PCT被认为是一种有用的细菌感染生物标志物，也是不同环境下脓毒症的早期标志物，包括ED，普通病房，外科病房和ICU。 在之前包括30篇报道和3244例患者的meta分析中，PCT在脓毒症诊断中的整体敏感性、特异性和范围分别为0.79、0.77和0.85。 尽管文献提供了足够的证据，但专家组尚未就PCT在支持COPD急性加重患者肺炎或细菌重叠感染诊断中的作用达成一致。 在这种情况下，相信临床标准，患者的病史和放射学结果应优于生物标志物的结果。 如前所述，这一结果可能导致PCT在诊断下呼吸道感染方面的作用引起争议。 在之前的一项多中心研究中，根据PCT预定义算法或临床决策，将下呼吸道感染患者随机分组开始和停用抗生素。 PCT组中的患者的总体抗生素使用率明显降低，而两组患者的不良反应发生率相似。 我们的共识结果与目前美国传染病学会关于医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎的指南一致，这些指导方针不认为PCT与在此背景下开始抗生素治疗的决策过程相关。
为了减少抗生素治疗的时间，重症患者使用PCT的一个重要原因可能是为了抗菌药物管理目的。在包括621名危重非手术患者在内的随机试验中，PCT指导有助于在无不良事件的情况下缩短抗生素治疗的时间。 此外，在最近的一项试验中，1575名ICU患者被随机分配接受基于PCT的算法来指导抗生素处方。 在这一组中，对所有显示PCT从基线降低≥80％的患者或显示血清PCT水平≤0.5μg/ L的患者给予非强制性终止抗生素的建议。
该组显示抗生素使用明显降低，并明显降低28天和1年的死亡率。 作者解释后一个结果的假设是PCT可以排除非细菌感染，从而更准确地诊断感染性疾病。这一观察进一步得到了对呼吸道感染患者随机试验的分析以及瑞士随机试验的二次分析的进一步证实。在后一项研究中，随机分入PCT组的充血性心力衰竭患者中，PCT低于0.25μg/ L的患者的不良结局率明显降低。 除了降低抗生素的使用量外，几项成本效益分析表明，使用基于PCT算法可以减少ICU和非ICU的住院时间，以及医院综合费用从368到3268不等的节省。最后，在一篇评估基于随机试验荟萃分析数据的成本影响模型的论文中，使用PCT治疗急性呼吸道感染所产生的估计成本节约与一百万人群中的标准治疗相比可能达到700,000美元。
这项工作的另一个重要结果是，在ICU和非ICU患者中，抗生素治疗48小时后PCT升高并不代表抗生素升级。 在一项丹麦多中心随机试验中，基于PCT的升级抗生素治疗算法与提高存活率无关。 此外，这一策略导致更高的抗生素使用和更长的ICU停留时间，因此不可取。然而，最近一项随机多国试验显示，从基线至观察第4天，PCT值下降≥80％与28天死亡率下降相关。 此外，这项研究评估了PCT作为死亡预测因子的短期变化，发现28天内死亡的患者平均增加了30％的PCT值。 相比之下，存活患者的PCT值没有增加。值得指出的是，这项研究的结果在达成共识一致意见时还未公布。
PCT的最佳分界点，以确保对感染的诊断具有最佳的敏感性和特异性，这仍然是一个争论的问题。 对于下呼吸道感染，0.15-0.25μg/ L的分界点通常被认为是合适的。然而，腹腔感染患者和ICU血流感染患者的不同实际经验表明，在这些情况下应该考虑更高的分界点。在后一种情况下，较高的分界点可能有助于区分细菌和真菌感染。值得注意的是，所有可用的文献均使用基于B.R.A.H.M.S.PCT抗体的高灵敏度测定法产生，其已显示出强烈的重现性。这些分析结果的再现性是很重要的，特别是当基于pcT的算法用于抗菌药物管理的目的时。在这种情况下，通常使用严格分界点来决定抗生素治疗的开始或终止。
进一步调查的领域和局限性
需要进一步的研究来解决PCT使用的几个方面。 考虑到所使用的分析高敏感性的重要性，应特别在腹腔内感染（包括急性坏死性胰腺炎的细菌重叠感染）中研究和确定特定的分界点。 大多数随机临床试验都是在急性呼吸道感染患者中进行的。 因此，治疗升级或降级的具体算法在其他临床场景中的应用还有待评估。 此外，免疫缺陷患者被排除在大多数临床试验之外，因此大多数现有证据，包括这项共识的发现，不能应用于免疫缺陷的宿主。
综上所述，在这一专家共识中，对PCT使用的几个方面进行了评估和处理。 专家们认为PCT是ICU和非ICU患者细菌感染的重要标志。 其用途可能适用于抗生素升级和降阶梯的算法。然而，在包括急性呼吸道感染在内的特定情况下，抗生素治疗的开始或升级不应仅仅基于PCT血清水平。总体而言，在每一种临床情况下，应仔细评估临床和放射学检查结果，评估疾病严重程度和患者特征，以正确解释PCT结果。
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