随着社会发展，人口老龄化的速度越来越快，老年人的健康问题也越来越被重视。阿尔兹海默病是目前影响老年人独立生活的最主要因素之一，预计至2050年，全球受影响人群可达1.15亿。这意味着，该病症在未来会成为对诸多家庭影响最大的疾病之一。但是遗憾的是，目前没有有效的治疗方案，因此积极预防，尽可能避免一些高风险因素是当前的优选方案之一。
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有研究提示，老年人常用的镇静安眠药苯二氮卓类药物可能就是阿尔兹海默病增高的风险之一。老年人群中广泛使用这类药物，尽管其长期使用治疗失眠的效果并没有被证明。苯二氮卓类药物对记忆和认知功能的急性损伤效应已经进行了充分的研究，但与阿尔兹海默病之间的关联依然未不清晰。使用苯二氮卓类药物通常与焦虑、失眠、抑郁等这些阿尔兹海默病的前驱症状相关，但是很难判定是用于治疗这些症状才使用药物，还是药物导致了疾病的出现。在以往的研究中，很少记录这些前驱症状，也缺乏对累积量效关系的研究。为了更好的回答这个问题，来自法国和加拿大的科研人员，使用政府管理的数据库，进行了一项长时间跟踪研究，评估了苯二氮卓类药物使用和阿尔兹海默病之间的关系。
方法
研究设计
病例对照研究，研究对象为2000年1月1日至2009年12月31日之间在加拿大Quebec省中参与公共药物计划的社区老年人群（66岁以上）。在Quebec省，基本所有老年人（98%）均会参与该计划，因此样本具有很好的代表性。本研究的数据来源于一项政府负责的数据库中关于处方和医疗服务信息（RAMQ）。该数据人群包括38741例进行过阿尔兹海默病相关的诊断或治疗（例如胆碱酯酶抑制剂或美金刚）和86259例对照病例。
病例和对照选择
符合以下条件可以参与研究：研究期内首次诊断为阿尔兹海默病的日期设定为指标日，在指标日或之前没有其他类型的痴呆记录；指标日之前没有接受过任何抗痴呆治疗；指标日之前至少已被随访了6年以上。根据发病率密度样本策略，为每位患者依据性别，年龄组，随访时间与4例对照进行配对。
暴露量评估
根据RAMQ数据库中的数据进行苯二氮卓类药物使用评估。在指标日之前5年内开始的治疗不被考虑在内，因为可能导致因果关系反向。因此，考察的时间窗为指标日前的5-10年。根据下列3条标准进行暴露量描述：
曾经使用：在规定时间窗内使用过至少一次苯二氮卓类药物。
累积用药：对每个患者和每种药物，研究人员计算了时间窗内的累积剂量，并将该累积剂量除以该药物的平均每日剂量，将其转化为处方日剂量数（PDDs）。PDD与平均每日剂量相关，根据其数值可以将患者按累积剂量分为三类：1-90 PDDs—累积暴露≤3个月；91-180 PDDs—累积暴露3-6个月；>180 PDDs—累积暴露>6个月（长期用药患者）。
药物消除半衰期：药物被分成短效（＜20小时）和长效苯二氮卓类。当患者使用不同药物时，采用长半衰期药物的数据。本研究中长效类药物包括溴西泮、氯氮卓、氯巴占和地西泮，短效类药物为阿普唑仑，劳拉西泮和奥沙西泮。
时间窗内没有使用苯二氮卓类药物的归为未使用者，作为分析时的参考。
为了进行敏感性分析，将时间窗重新设计定位为指标日前6年至10年。
潜在的干扰因子
可能的干扰因子包括：高血压（抗高血压药的使用）、心肌梗死、中风、抗凝药的使用、高胆固醇血症（降血脂药的使用）、糖尿病、焦虑、抑郁和失眠。研究者建立了”并发症”这个大类，包含了诊断为以上至少一种并发症的患者。
数据分析
通过多变量条件逻辑回归分析，评估了阿尔兹海默病与苯二氮卓类药物暴露量之间的关系。使用SAS数据分析包进行分析。
结果
主要结果分析
本研究共纳入1796例病例，和配对的7184位对照病例。其中，894位阿尔兹海默患者（49.8%）和2873位对照（40%）曾经使用过苯二氮卓类药物。病例组64.8%和对照组60.6%的患者在诊断为阿尔兹海默时仍在用药。两组间，累积暴露≤6个月（即≤180 PDDs）的比例没有显著性差异。但是在阿尔兹海默组中长期使用（>180 PDDs或累积暴露>6个月）的患者比例（32.9%）高于对照组（21.8%）。
结果显示，任意时间使用苯二氮卓类药物均与阿尔兹海默病风险升高显著相关（校正风险比1.51，95%置信区间 1.36至1.69）。当累积暴露量小于3个月时，没有发现显著差异（1.09，0.92至1.28）。长期使用的患者中，阿尔兹海默病风险随着苯二氮卓类药物累积暴露量增加而增加：累积使用为3-6个月，校正风险比为1.32（1.01-1.74），6个月以上为1.84（1.62-2.08）。与短效苯二氮卓类药物相比，长效药物与阿尔兹海默病相关性更强（长效：1.70，1.46至1.98，短效：1.43，1.27至1.61）。另外，焦虑（P=0.48）、抑郁（P=0.75）或失眠（P=0.99）与阿尔兹海默病风险的升高没有显著关联。
表格1 阿尔兹海默患者与对照病例人群中，苯二氮卓药物的使用与阿尔兹海默病之间的风险比
病例数（%）
N=1796
对照病例（%）
N=7184
单变量风险比
95%CI
多变量风险比
模型1
模型2
曾经使用苯二氮卓类药物
未使用者
902 (50.2)
4311 (60.0)
1.00
1.00
1.00
使用者
894 (49.8)
2873 (40.0)
1.52 (1.37 to 1.69)
1.51 (1.36 to 1.69)
1.43 (1.28 to 1.60)
苯二氮卓类药物暴露量
未使用者
902 (50.2)
4311 (60.0)
1.00
1.00
1.00
1-90
234 (13.0)
1051 (14.6)
1.08
(0.92 to 1.27)
1.09 (0.92 to 1.28)
1.05 (0.89 to 1.24)
91-180
70 (3.9)
257 (3.6)
1.33
(1.01 to 1.75)
1.32 (1.01 to 1.74)
1.28 (0.97 to 1.69)
＞180
590 (32.9)
1565 (21.8)
1.85
(1.63 to 2.09)
1.84 (1.62 to 2.08)
1.74 (1.53 to 1.98)
苯二氮卓类药物半衰期
未使用者
902 (50.2)
4311 (60.0)
1.00
1.00
1.00
短效(＜20h)
585 (32.6)
1996 (27.8)
1.43
(1.27 to 1.61)
1.43 (1.27 to 1.61)
1.37 (1.21 to 1.55)
长效(＞20h)
309 (17.2)
877 (12.2)
1.72
(1.48 to 1.99)
1.70 (1.46 to 1.98)
1.59 (1.36 to 1.85)
模型1：根据高血压(诊断或治疗)、心肌梗死(诊断)、脑卒中(诊断)、血小板抑制剂或口服抗凝药物治疗，糖尿病(诊断或治疗)，高胆固醇(诊断或治疗)，共病(诊断)进行调整。
模型2：根据焦虑，抑郁和失眠诊断进行调整。
敏感性研究
将研究的时间窗往前推一年，阿尔兹海默病与苯二氮卓类药物之间的关联并没有变化，校正后风险比分别为：曾经使用者为1.50 （95% CI 1.35-1.68） ,3个月内为1.11（0.94-1.30）；3到6个月为1.56 （1.21-2.01）；6个月以上为1.79 (1.58-2.04)。
讨论
本项基于Quebec省社区老年人的病例对照研究表明，使用苯二氮卓类药物会使阿尔兹海默病的风险增加43-51%，长时间使用和长效药物均会使风险进一步增加。即使调整了一些被认为相关的前驱症状，例如抑郁，焦虑，失眠等因素后，结果依然没有变化。
本研究是专门为降低反向因果关系的偏倚的可能性而设计的，同时提供了将苯二氮卓类药物的使用与阿尔茨海默病联系起来的更多证据，例如量效关系。本研究评估了确诊阿尔兹海默病5年之前的苯二氮卓类药物治疗情况，这段时间内不太可能由于该病的前驱症状导致用药，因此可以有效的减少反向因果偏倚。其次，本研究评估了可能的量效关系。长时间使用和使用长效药物均会增加风险。事实上，每日使用这类长效药物，可能导致血液或大脑中药物浓度一直维持在有效浓度，是疾病风险增高的潜在原因之一。本研究不仅包含了整个Quebec省的老年人群，而且包含了多种常见的苯二氮卓类药物，例如：溴西泮、氯氮卓、氯巴占、地西泮、阿普唑仑、劳拉西泮和奥沙西泮等。因此本研究中的人群和药物均具有很好的代表性，研究结果具有普遍性。
来自：www.medscape.com
对临床实践和公共卫生的提示
苯二氮卓类药物是治疗焦虑和失眠不可或缺的药物，但是根据指南，这类药物应该短期使用，不应持续超过3个月。本研究进一步加深了苯二氮卓类药物使用和阿尔兹海默病之间存在关联的疑虑，特别是长期使用的患者。考虑到老年患者长期使用苯二氮卓类药物普遍存在，和发达国家中阿尔兹海默病发病率的不断提高，卫生监管部门和医务工作者给老年患者开始或重新使用地西泮、阿普唑仑等这类苯二氮卓类药物时，应仔细权衡其可能的获益与风险。建议医务人员可以更多的考虑使用同样具有良好治疗效果的非苯二氮卓类药物，尽可能避免此类已知风险。
参考文献：
Benzodiazepine use and risk of Alzheimer’s disease: case-control study; Sophie Billioti de Gage et al., BMJ 2014;349:g5205.
编辑：彭志平
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