SUNSET研究：ICS的合理应用又添新证据！

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WISDOM研究发现对于近1年发生≥1次急性加重的患者，逐渐撤除ICS、转换为双支扩剂不增加急性加重风险（戳我查看详细信息）。那对于急性加重低风险的患者，直接撤除ICS会带来怎样的影响？

一、研究背景

GOLD指南推荐将三联疗法用于LAMA/LABA治疗后仍发生急性加重的慢阻肺患者，然而长期应用ICS与增加肺炎、分枝杆菌感染、新发糖尿病/糖尿病进展以及骨折等不良事件的发生风险相关。因此明确何种患者应适时停用ICS对慢阻肺的个体化治疗至关重要。

为了评估非频繁急性加重患者从三联疗法中撤除ICS的有效性和安全性，伦敦帝国理工学院国家心肺研究所呼吸临床科学部的Jadwiga Wedzicha教授团队开展了SUNSET研究，论文发表于2018年5月的《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》（IF=15.239）。

二、研究设计

主要纳入和排除标准

SUNSET研究是一项随机、双盲、三模拟、多中心平行对照设计的临床研究。纳入的是≥40岁、处于稳定期慢阻肺、使用支扩剂后40%≤FEV₁<>、FEV₁/FVC＜0.70、至少有10包年吸烟史、非频繁急性加重（过去1年发生≤1次中重度急性加重）、入组前已接受≥6个月的三联治疗的患者。排除标准包括哮喘病史和筛选期血嗜酸细胞>600/μl。

治疗分组

将受试者随机分为两组：

1. 经由Breezhaler^®吸入茚达特罗/格隆溴铵 110/50μg qd，同时分别通过吸乐^®和准纳器^®吸入安慰剂；

2. 经由吸乐^®吸入噻托溴铵 18μg qd，同时经由准纳器^®吸入沙美特罗/氟替卡松 50/500μg bid。

研究目的

主要目的是证明茚达特罗/格隆溴铵治疗26周在FEV₁谷值上不劣于噻托溴铵+沙美特罗/氟替卡松（第181天用药后23h 15min和23h 45min FEV₁的平均值）。

次要目标是评估治疗26周的中重度急性加重和 FVC、平均急救药物使用、安全性和耐受性，以及治疗12和26周的TDI和SGRQ-C评分。

三、主要结果

共有1053例受试者进行了随机化分组（全分析集，FAS），其中茚达特罗/格隆溴铵组527例、三联治疗组526例；共928例受试者完成了研究（符合方案集，PPS），两组分别有456和472例。

主要终点

全分析集中，相比维持三联疗法，撤除ICS导致两组FEV₁平均差异为-26ml （95%CI：-53~1ml），95%CI下限跨过了非劣效性边界-50ml。

PPS子集中，撤除ICS导致的FEV₁平均差异为-29ml（95%CI：-58~0ml）。

如图1所示，在撤除ICS的第29天两组FEV₁的下降即出现差异，并在26周的治疗期内保持稳定。

图1: 撤除ICS引起FEV₁小幅且稳定的下降

基线血嗜酸细胞的亚组分析

对于血嗜酸细胞水平＜2%或＜300/μL的受试者，治疗26周后，两组FEV₁无显著差异。但对于高血嗜酸细胞（≥2%或≥300/μL）的受试者，撤除ICS后FEV₁下降更多（图2）。

图2: FEV₁变化与血嗜酸细胞的分组分析

次要终点

两组受试者在中重度急性加重（RR = 1.08，95% CI: 0.83-1.40，图3），以及所有（轻、中、重度）急性加重（RR = 1.07, 95% CI: 0.93-1.22）的年发生率上均无显著差异。

图3: 撤除ICS不增加中重度急性加重风险

血嗜酸细胞亚组分析：

除了基线血嗜酸细胞≥300/μl的受试者在撤除ICS后中重度急性加重年发生率（RR = 1.86; 95% CI, 1.06-3.29）和距首次急性加重发生时间（HR = 1.80; 95% CI, 0.98-3.28）风险增高，其他血嗜酸细胞标准下的亚组分析显示两组的中重度急性加重风险相当（图4）。

事后分析显示，仅对于筛选期和基线血嗜酸细胞均≥300/μl的受试者，撤除ICS才会引起急性加重风险的增加。

图4: 撤除ICS后急性加重发生率与血嗜酸细胞的分组分析

其他次要终点

撤除ICS组和三联治疗组的受试者FVC相当；相比三联治疗组，撤除ICS后SGRQ评分有小幅下降，第12周和26周两组差异相似；两组受试者在TDI评分变化、急救药物使用次数和无需使用急救药物的天数均相仿。

四、研究结论

• 对于非频繁急性加重、长期接受三联治疗的慢阻肺患者，直接撤除ICS、转换为双支扩剂会引起肺功能小幅下降，但不影响急性加重风险，并可以避免长期暴露于ICS及其相关的不良反应。

• 高血嗜酸细胞的慢阻肺患者（≥300/μL）撤除ICS后FEV₁下降、急性加重风险增高，提示此类患者更可能从三联治疗中获益。

五、研究意义

1. SUNSET研究回答了以下两类使用三联疗法患者的临床用药问题：1）根据GOLD 2011推荐使用三联疗法的患者（FEV₁<>预计值和/或近1年发生≥2次急性加重）；2）之前被不恰当的升级至三联疗法的患者。

2. SUNSET研究进一步支持了WISDOM研究及其事后分析的发现，即除了血嗜酸细胞≥300/μl的患者，撤除ICS并不会引起FEV₁下降、或增加中重度急性加重风险。

3. ATS 2018公布的一项大样本队列研究显示，慢阻肺患者中约有25%血嗜酸细胞≥300/μl（戳我查看详细信息）。即对于大多数接受三联疗法的患者，转换为双支扩剂不会对肺功能和急性加重带来显著影响。

延伸阅读

               

1. 原来这些患者使用ICS并无获益！

2. 也许这才是双支扩剂+ICS的正确使用路径！

3. 撤除ICS两年后，慢阻肺患者出现了这些变化…

4. 医生，我能否和 ICS 说再见？

5. 新版GOLD框架下原D组患者降为B组，临床用药如何调整？

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参考文献

[1].Chapman K R, Hurst J R, Frent S M, et al. Long-term Triple Therapy De-escalation to Indacaterol Glycopyrronium in COPD Patients (SUNSET): a Randomized, Double-Blind, Triple-Dummy Clinical Trial[J]. American journal of respiratory and critical care medicine, 2018 May 20. doi: 10.1164/rccm.201803-0405OC.

[2].Calverley P M A, Tetzlaff K, Vogelmeier C, et al. Eosinophilia, Frequent Exacerbations, and Steroid Response in Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J]. American Journal of Respiratory And Critical Care Medicine, 2017 Mar 17.

[3].Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(14): 1285-1294.

[4].Watz H, Tetzlaff K, Wouters E F M, et al. Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2016, 4(5): 390-398.