【来源：原文出处：《中国当代儿科杂志》儿童急性髓系白血病靶向治疗研究进展】
急性髓系白血病(AML)约占儿童急性白血病的15%~20%，虽然在危险度分级、分层化疗以及支持治疗等手段下AML的总体生存率较前升高，但是传统治疗下的临床疗效仍然有限，且在提高初治缓解率及减少缓解后复发方面存在局限性。近年来，随着精准医疗的不断发展，靶向治疗机制即AML相关信号通路的异常激活以及表观遗传修饰等研究不断深入，分子靶向药物可针对于特定的受体及目的基因等发挥作用，从而增加疗效和改善AML患者预后。
1、信号靶点及靶向治疗
AML 存在FLT3 酪氨酸激酶3突变，使化疗完全缓解率低、复发率高，总体生存期短，且预后与等位基因突变比例相关，而酪氨酸激酶抑制剂是临床应用较多的靶向治疗药物，Ⅰ代药物中包括索拉非尼、米哚妥林 、来他替尼等，但其有效性和靶向性不如Ⅱ代FLT3-ITD 抑制剂奎扎替尼和喹诺酮苄脒衍生物。临床Ⅰ / Ⅱ期试验显示FLT3 抑制剂ASP-2215 在AML 的作用明显强于上述药物，还可减少骨髓抑制风险，但在儿童AML 中的疗效还有待研究。
近年来，Aurora 激酶抑制剂alisertib 在联合传统化疗用于成人AML 治疗的临床Ⅰ期试验中显示出良好的耐受性，而其在儿童复发/ 难治性白血病的Ⅱ期试验目前正在进行。
Polo 样激酶在AML 细胞高表达作为潜在治疗靶点，相应的小分子抑制剂volasertib 单药或者与小剂量阿糖胞苷联合用于成人复发/ 难治性AML 的治疗均显示出一定疗效。
2、蛋白酶体抑制剂
蛋白酶体可调节胞内诸多调控细胞增殖、凋亡的蛋白质降解，其活性改变与肿瘤发生相关，其抑制剂可干扰细胞增殖信号通路，并且与传统化疗药物具有细胞毒性协同作用。蛋白酶体抑制剂中研究较多的是硼替佐米和卡非佐米。卡非佐米属于第2 代磷酸激酶抑制剂，抑制作用强于硼替佐米，与依托泊苷或环磷酰胺联合治疗儿童复发/ 难治性白血病及实体瘤的研究尚处于Ⅰ期临床试验阶段。
3、表观遗传修饰
表观遗传修饰是在不改变DNA 序列的情况下调节基因表达的过程，其调节异常如DNA 过甲基化或组蛋白去乙酰化均可能加速癌变，因此可作为靶向治疗的发展方向。
甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷和地西他滨已被FDA 批准用于骨髓增生异常综合征和AML 的治疗，单药常用于不宜进行强化疗的AML 患者，在临床试验中多与化疗药物联用观察疗效。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的Ⅱ期临床试验显示，伏立诺他联合去甲氧基柔红霉素及阿糖胞苷可提高初诊儿童AML 患者的缓解率。
4、免疫治疗
单克隆抗体靶向药物可识别肿瘤细胞特定抗原，直接作用于肿瘤细胞。CD33 抗原表达于85%~90% 的AML 细胞表面，且低表达于正常造血细胞，因此成为AML 靶向治疗极具价值的研究目标，去甲基化药物可增加AML 细胞CD33 表达，SGN-CD33A联合阿扎胞苷或地西他滨用于成人AML治疗的III 期临床试验也在开展中。此外，CD3 /CD33 抗原的双特异性T 细胞衔接抗体AMG330 在AML 体外试验中也显示出良好疗效。
近年来嵌合抗原受体T细胞免疫疗法成为靶向治疗研究热点，CD123 作为AML 相关抗原，因其高表达于髓系白血病干细胞而作为AML 潜在治疗靶点，CAR-T 123 可特异性杀伤AML 细胞，但存在骨髓抑制风险，因此目前正在开展以CD3 作为免疫效应细胞靶向抗原 CD3*CD123 双亲和性多重靶向免疫治疗的I期临床试验
程序性细胞凋亡1 受体（PD-1）及其配体PD-L1 表达于肿瘤细胞表面，其异常调控与肿瘤免疫逃逸、发生及发展相关，免疫调定点抑制剂的I/II 期临床试验目前正在成人AML 患者开展。免疫药物来那度胺联合阿扎胞苷用于儿童AML 患者缓解后维持治疗，以及WT1基因和放射免疫疗法等也可作为AML 靶向治疗的发展方向。
5、靶向治疗副作用
分子靶向药物在AML 治疗中展现出良好的疗效和耐受性，大部分靶向治疗药物的毒副作用可控且小于传统细胞毒类药物，在应用过程中产生诸如皮肤毒性、胃肠道损害、高血压、骨髓抑制及肝静脉闭塞等不良反应，但也有部分靶向药物在临床试验中产生致命性不良反应，如高强度的免疫激活可引起细胞因子大量释放，进而导致细胞因子释放综合征，对呼吸、心血管及中枢神经等系统造成不同程度的损害，且有文献报道CRS 的程度可能与患者肿瘤负荷相关。
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