【脑血管病】估算肾小球滤过率对急性缺血性卒中患者重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓结局的预测价值

文章来源：中华神经科杂志, 2018,51(4) : 268-274

作者：裴洪菲 佟旭 于萍 郑华光 刘静 刘静华 田月明 史楠 李晶晶 崔颖 曹亦宾 

摘要

目的

探讨估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)对急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者重组组织型纤溶酶原激活剂(rt－PA)静脉溶栓后临床结局的预测价值。

方法

连续收集于2006年1—9月唐山工人医院神经内科因急性缺血性卒中行rt－PA静脉溶栓的患者，按照eGFR正常与否分为eGFR正常组(eGFR≥90 ml·min^－1·1.73 m^－2)与eGFR下降组(eGFR<90>^－1·1.73 m^－2)，观察比较两组患者结局指标发生率的差异。结局指标包括症状性脑出血、溶栓后24 h及7 d早期神经功能恶化、7 d内及90 d内死亡、90 d预后良好，运用单因素及多因素Logistic回归模型计算OR值及95% CI。

结果

本研究共纳入258例患者，其中eGFR正常组182例，eGFR下降组76例，校正两组间基线不均衡的变量后，多因素Logistic回归分析显示，eGFR下降组较eGFR正常组症状性脑出血的发生率增高[13.2%(10/76)和3.3%(6/182)，OR＝3.859，95% CI 1.313～11.341]，24 h早期神经功能恶化风险增高[21.1%(16/76)和8.2%(15/182)，OR＝2.958，95% CI 1.347～6.495]，7 d早期神经功能恶化风险增高[32.9%(25/76)和12.6%(23/182)，OR＝3.129，95% CI 1.555～6.293]，7 d内病死率增高[22.4%(17/76)和6.0%(11/182)，OR＝4.079，95% CI 1.588～10.477]，90 d内病死率增高[23.7%(18/76)和9.9%(18/182)，OR＝2.457，95% CI 1.050～5.749]，90 d预后良好率降低[22.4%(17/76)和43.4%(79/182)，OR＝0.435，95% CI 0.229～0.824]。

结论

eGFR下降可能会增加rt－PA静脉溶栓后症状性脑出血、早期神经功能恶化及死亡风险，且降低90 d预后良好率。

临床试验注册：

中国临床试验注册中心，ChiCTR－OPC－15007046

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)以其高发病率、高复发率和高致残率的特点^[1]，不仅严重影响患者的生活质量，同时也给患者的家庭带来了沉重的经济负担，且近年来发病人群呈现逐渐年轻化的趋势。使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt－PA)静脉溶栓是治疗AIS的一种有效方法，可以提高患者的远期存活率及预后良好率^[2,3]，最终使患者获益。既往研究显示，慢性肾脏疾病与卒中风险增加有关^[4,5]，慢性肾脏病是AIS患者预后不良及病死率高的独立预测因子^[6]。但目前国内对于肾功能障碍与溶栓的研究主要是针对急性冠状动脉综合征患者，对于AIS患者的研究尚少。肾小球滤过率是临床上评价肾功能损伤的重要指标。我们通过计算估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)分析比较eGFR正常组与eGFR下降组溶栓后结局的差异，进而探讨eGFR下降对AIS患者rt－PA静脉溶栓后临床结局的预测价值。

资料和方法

一、研究对象

连续收集2006年1月至2016年9月于我院神经内科住院治疗的给予rt－PA静脉溶栓的急性缺血性卒中的病例。使用rt－PA静脉溶栓，剂量为0.5～0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)，其中10%在1 min内静脉推注，其余量持续静脉滴注1 h。

入选标准：(1)年龄≥18岁；(2)有缺血性卒中导致的神经功能缺损症状；(3)患者或家属签署溶栓知情同意书；(4)于我院行rt－PA溶栓治疗。

排除标准：(1)存在溶栓禁忌证：①近3个月有重大头颅外伤史或卒中史；②可疑蛛网膜下腔出血；③近1周内曾在不易压迫止血部位进行动脉穿刺；④既往有颅内出血；⑤颅内肿瘤，动静脉畸形，动脉瘤；⑥近期有颅内或椎管内手术；⑦血压升高：收缩压≥180 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)或舒张压≥100 mm Hg；⑧活动性内出血；⑨急性出血倾向，包括血小板计数低于100×10⁹/L或其他情况；⑩ 48 h内接受过肝素治疗[活化部分凝血活酶时间(APTT)超出正常范围上限]；⑪已口服抗凝剂者国际标准化比值(INR)>1.7或凝血酶原时间>15 s；⑫目前正在使用凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂，各种敏感的实验室检查异常[如APTT、INR、血小板计数、蛇静脉酶凝结时间、凝血酶时间或恰当的Ⅹa因子活性测定等]；⑬血糖<2.7>1/3大脑半球)；(2)于其他医院接受静脉rt－PA溶栓治疗后转入我院治疗的病例；(3)动脉溶栓或桥接脑血管介入治疗的病例；(4)缺乏溶栓前肌酐值的病例；(5)90 d失访的病例。根据eGFR正常否将患者分为eGFR正常组与eGFR下降组(纳入及分组流程见图1)。

图1 急性缺血性卒中患者纳入及分组流程图

本研究为队列研究，经唐山市工人医院伦理委员会批准(批准文号：GRYY－LL－2015－30)，溶栓前经患者本人或其家属签署知情同意书。

二、临床资料采集

收集包括患者年龄、性别、既往史[高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房纤颤、高脂血症、既往卒中病史、发病前改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评分、发病前服用抗血小板药或他汀类降脂药、吸烟、饮酒]、发病到溶栓时间、溶栓前血压、NIHSS评分、实验室检查(白细胞、中性粒细胞百分比、血红蛋白、血小板、随机血糖、肌酐、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇)、rt－PA应用剂量(标准剂量为0.9 mg/kg，最大量90 mg；小剂量为0.5～0.8 mg/kg，最大量50 mg)、溶栓前CT征象(包括：颅内动脉致密征、陈旧性梗死、脑白质疏松)、责任梗死部位(前循环、后循环)及TOSAT分型(大动脉粥样硬化型、小动脉闭塞型、心源性栓塞型、其他病因或病因不明型)在内的临床资料。

所有患者在溶栓前、溶栓后2 h、溶栓后24 h、溶栓后7 d、出院和病情变化时记录NIHSS评分，在溶栓后90 d通过电话或面对面随访记录mRS评分。NIHSS评分、mRS评分及TOAST分型均由统一培训并获得资质后的临床医生进行评定。影像结果由2名经验丰富的医师进行判读，若结果不一致由科主任评定。

三、eGFR的计算

采用2006年全国eGFR协作组制定的改良的简化肾脏病膳食改善(modification of diet in renal disease, MDRD)方程^[7]估算GFR，即：eGFR＝175×Scr^－1.234×年龄^－0.179(若为男性)；eGFR＝175×Scr^－1.234×年龄^－0.179×0.79(若为女性)。

四、结局指标

本研究的结局指标包括症状性脑出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH)、溶栓后24 h及7 d早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)、7 d内及90 d内死亡、90 d预后良好。对于结局指标的相关定义如下。

1．SICH：

采用欧洲急性卒中协作研究－Ⅱ(European Cooperative Acute Stroke Study－Ⅱ，ECASS－Ⅱ)标准^[8]，即溶栓后7 d内复查头CT发现任何部位的脑出血，伴临床症状恶化，NIHSS评分较基线增加≥4分。

2．END：

24 h内或7 d内NIHSS评分较溶栓前增加≥4分或死亡^[8,9,10]。

3．预后良好：

对于卒中患者的研究，预后多用mRS评分评价，本研究对预后良好定义为mRS评分≤1分。

五、统计学方法

采用SPSS 21.0软件(IBM，美国)进行统计描述和分析。计量资料中符合正态分布者用均数±标准差(

±s)表示，非正态分布者用中位数(四分位数)[M(Q₂₅，Q₇₅)]表示，组间差异性比较根据是否满足正态分布分别采用t检验及Manne Whitney U检验；计数资料用例数(n)及百分比(%)表示，组间差异比较采用Pearson χ²检验或Fisher精确概率法，等级资料采用Manne Whitney U检验。采用单因素及多因素Logistic回归模型计算两组间溶栓结局的OR值及95% CI。差异有统计学意义的标准定为双侧P<>

结果

我们连续收集了282例静脉溶栓患者数据，排除其中缺乏溶栓前肌酐值的病例21例，桥接机械取栓病例1例，90 d失访的病例2例之后，共258例病例纳入研究，其中eGFR下降组患者76例，eGFR正常组患者182例。发生SICH共16例，24 h END 31例，7 d END 48例，7 d内死亡28例，90 d内死亡36例，90 d预后良好96例。

一、两组患者eGFR水平

eGFR正常组患者的eGFR水平为(132.73±33.10)ml·min^－1·1.73 m^－2，eGFR下降组患者的eGFR水平为(71.28±13.08)ml·min^－1·1.73 m^－2，两组患者eGFR水平的比较差异有统计学意义(t＝21.364，P<>

二、两组患者基线资料比较

eGFR下降组与eGFR正常组的年龄、溶栓前NIHSS评分、rt－PA应用剂量差异有统计学意义(表1)，两组患者的性别、既往史、发病到溶栓时间、实验室检查、溶栓前CT征象、责任梗死部位、TOAST分型等差异均无统计学意义(表1)。

三、eGFR下降对溶栓后临床结局的单因素及多因素分析

单因素分析显示，eGFR下降组较eGFR正常组的SICH、24 h END、7 d END、7 d内死亡、90 d内死亡的风险均增高，90 d预后良好率降低(表2)。多因素Logistic回归分析中纳入eGFR分组及两组间基线不均衡的变量(溶栓前NIHSS评分、rt－PA应用剂量)，结果显示，eGFR下降组较eGFR正常组SICH的发生率增高，24 h END风险增高，7 d END风险增高，7 d病死率增高，90 d内病死率增高，90 d预后良好率降低，差异均有统计学意义(表2)。90 d mRS评分分布见图2。由于年龄因素已在计算eGFR时体现，故未纳入多因素Logistic回归分析中，以免过度校正。

图2 急性缺血性脑卒中eGFR正常组与eGFR下降组患者90 d mRS评分分布情况

讨论

因为GFR不能通过直接测量得到，所以临床上通过测量肌酐值，根据年龄、性别估算出GFR，称为eGFR。1990年美国肾脏病教育计划就提出MDRD公式用于估计GFR，然而该公式并不适用于所有国家所有地区的人群，因此国内外学者们对其进行了改良，以得到适合于本地区本人群的GFR计算公式。我们采用2006年全国eGFR协作组制定的改良的简化MDRD方程估算GFR。

我们经过多因素分析发现，eGFR下降组较eGFR正常组的SICH、24 h及7 d END、7 d及90 d内死亡风险均增高，90 d预后良好率降低，提示eGFR下降可能会增加rt－PA静脉溶栓后SICH、END及死亡风险，且降低90 d预后良好率。既往国内对于肾功能障碍的AIS患者的静脉溶栓疗效的相关研究甚少，国外的相关研究也有不同的结果，造成这些不同结果的原因可能是由于研究人群的种族差异，eGFR定义肾损伤的临界值以及各种结局的定义标准不同。

我们以90 ml·min^－1·1.73 m^－2作为分组界值，有两项研究与本研究采用相同的分组界值：一项来自中国香港地区^[11]，其结果显示eGFR下降患者较eGFR正常患者具有较高的SICH发生率及病死率，但是两组患者的90 d预后良好率(mRS评分0～2分)差异无统计学意义；另一项为Lyrer等^[12]的研究，显示eGFR下降组患者具有较高的90 d病死率，但两组患者SICH发生率差异无统计学意义。多数研究以60 ml·min^－1·1.73 m^－2作为肾功能障碍的分组界值：在日本的一项使用小剂量的rt－PA(0.6 mg/kg)溶栓的多中心研究显示，患有肾功能障碍的患者发生SICH、90 d预后不良(mRS评分4～6分)和死亡风险增加^[13]；来自欧洲的一项多中心队列研究^[14]显示，肾功能障碍与SICH、90 d预后不良(mRS评分3～6分)、死亡独立相关。上述研究结果与本研究结果类似，但也有研究得出相反结论。国内有两项研究认为AIS伴肾功能障碍患者rt－PA静脉溶栓治疗可同样获益，且出血风险与肾功能正常者差异无统计学意义^[15]，患者的90 d预后差异也无统计学意义^[16]；Agrawal等^[17]研究显示，肾功能障碍患者发生SICH及预后不良(mRS评分≥2分)的风险与肾功能正常患者差异无统计学意义，但该研究样本量仅74例；另一项研究显示肾功能障碍与24 h和7 d的NIHSS评分升高有关，但与肾功能正常患者相比在SICH发生率及病死率方面差异无统计学意义^[18]；Elisabeth等^[19]研究发现eGFR<60>^－1·1.73 m^－2的患者出血的可能性比eGFR正常者高出2.5倍，但差异无统计学意义；Ovbiagele等^[20]通过eGFR分层研究发现慢性肾脏病(CKD)患者(eGFR<60>^－1·1.73 m^－2)住院期间病死率较无CKD患者高，且随着肾功能的恶化，患者病死率升高，但SICH发生率无明显升高趋势。有两项研究以30 ml·min^－1·1.73 m^－2作为重度肾损伤的分组界值，发现重度肾损伤与SICH独立相关，但对预后或病死率的影响并未研究^[21,22]。最近一项新的研究发现GFR<45>^－1·1.73 m^－2的肾功能不全是静脉rt－PA溶栓患者90 d预后不良(mRS评分3～6分)的独立危险因素^[23]，但与SICH风险增加无关。Hirano^[24]于2013年对3项研究^[12,13,17]共848例患者进行的荟萃分析提示，与肾功能正常患者相比，CKD患者存活及生活自理的几率降低，美国国立神经病与卒中研究院标准^[25]风险增高，病死率也较高。Hao等^[26]于2014年对14项研究进行的荟萃分析报道，肾功能不全会导致接受溶栓治疗的患者病死率升高，但并不会导致预后不良(mRS评分≥2分)及SICH风险增高。

由于研究人群的种族差异，eGFR定义肾损伤的临界值以及各种结局的定义标准不同，使得上述研究结果的泛化变得困难。肾功能损伤对卒中后静脉溶栓疗效的影响机制尚不十分清楚。严重肾损伤可能会导致溶栓疗效的差异，有研究表明，与肾功能正常者相比，患有严重肾脏疾病的患者产生的纤维蛋白凝块更紧密更坚硬，纤维蛋白网孔径更小，对于rt－PA具有较高的抗纤溶性^[27,28]。有学者提出肾功能障碍的患者可能具有较大的梗死体积或比例较小的对再灌注有反应的缺血半暗带^[29]，肾功能障碍与颈动脉内膜增厚和脑白质病变相关^[30,31]，这些因素可能会损害梗死灶周围的旁路血流，从而影响血流再通率^[32,33]。但目前没有研究证实或反驳这些假说。肾功能损伤会导致SICH发生率升高的原因，可能是由于rt－PA需要由肾脏代谢，而肾功能损伤后rt－PA代谢障碍，血药浓度下降速率较肾功能正常者缓慢，从而使出血风险增加。我们认为eGFR下降是END的独立危险因素，既往研究中并未检索到eGFR下降与卒中患者静脉溶栓后END的相关研究。eGFR下降导致END的机制除上文所述外，SICH的发生可能部分解释END的发生。

我们的研究有一些优势。首先，我们对本中心的数据进行连续收集，研究的样本均来自同一中心，其溶栓后治疗原则、护理及评估等具有良好的一致性。其次，我们记录了患者的影像学数据及院内延误相关的时间等数据，这是对真实世界的研究。然而我们的研究也有一些局限性。首先，这是一项回顾性、非随机的研究，其他不明的混杂因素可能会影响结果。其次，本研究中无eGFR<30>^－1·1.73 m^－2的患者，eGFR水平为30～60 ml·min^－1·1.73 m^－2的患者共19例，eGFR水平为60～90 ml·min^－1·1.73 m^－2的患者共57例，由于样本例数限制，故并未进行分层研究，限制了我们进一步研究eGFR分层的影响能力。再次，仅记录溶栓前的血清肌酐值，可能不能反映总体肾功能的状态，其他标记物如半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(又名胱抑素C)已被证明是更好的肾损伤预测因子。最后，没有将未接受静脉溶栓治疗的肾功能障碍患者纳入研究，不能评估肾功能障碍对静脉溶栓治疗和未静脉溶栓治疗患者结局的影响。

我们认为eGFR下降可能会增加rt－PA静脉溶栓后SICH、END及死亡风险，且降低90 d预后良好率，但有待于进行更大样本量的多中心研究、设立未接受溶栓治疗的对照组、考虑更低的eGFR分组界值、进行eGFR分层研究等来进一步证实肾功能损伤对溶栓治疗的AIS患者结局的影响。

参考文献略