2型糖尿病认知功能障碍及静息态功能磁共振成像研究进展

周玉玲 邱春娟 王雪 陈曦 葛飞 吕肖锋

中华糖尿病杂志, 2017,9(05): 328-331

随着全球人口老龄化进程的加快，糖尿病与痴呆已成为影响世界众多人口的疾病。根据国际糖尿病联盟（IDF）发布的数据，2015年全球共4.15亿成年人罹患糖尿病，而中国目前糖尿病患者数已超过1亿，成为糖尿病人数最多的国家。流行病学研究显示，在糖尿病早期甚至糖尿病前期患者已有轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI），血糖升高可加速MCI向痴呆进展，使痴呆患者病情恶化[1]。糖尿病并发症及血糖控制不佳与MCI有关，糖尿病并发症严重程度指数评分的早期改变可预测新发糖尿病患者的痴呆风险，早期诊断有助于延缓认知衰退进程[2]。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是探索整体或局部大脑活动及代谢情况的一种无创、安全、高时空分辨率的先进技术，已广泛应用于各种神经精神疾病和认知神经科学的研究，包括痴呆、精神分裂症、帕金森病、抑郁症、癫痫、孤独症等疾病的神经生理学机制探究[3,4]。本文对rs-fMRI在糖尿病患者中临床应用及进展进行综述。

一、糖尿病相关性认知障碍的发生机制及认知功能评估

糖尿病相关性认知障碍的机制尚未阐明，高血糖、高血压、高血脂、肥胖、糖尿病合并症及药物均是糖尿病患者认知障碍发生的危险因素。高血糖状态可通过血管重建受损、减少血流再灌注、加重再灌注损伤及直接损伤等机制造成血管性痴呆。而低血糖也是糖尿病相关认知障碍发生的重要机制之一。从分子生物学角度分析，其机制可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症、胰岛素信号通路受损相关。

胰岛素通路紊乱，细胞代谢异常导致氧化应激、Tau蛋白过度磷酸化、淀粉样蛋白代谢改变、糖代谢紊乱、糖基化终末产物积聚、线粒体功能障碍、促炎细胞因子激活增加，加剧神经、血管的受损程度，诱发神经元凋亡，从而导致认知功能下降，最终发展为痴呆[5]。ApoE-e4等位基因与老年人认知功能的下降相关，ApoE-e4可能是MCI患者嗅觉识别能力减弱的基因学基础之一，嗅觉识别能力的减弱可能是早期诊断阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD）的临床前期指标[6]。最新研究发现，鼻吸入式胰岛素、胰高血糖素样肽1受体激动剂等降糖药物能跨越血脑屏障，改善痴呆患者的认知表现[7]，这可能意味着较早使用这些药物能降低糖尿病患者痴呆风险。

根据中国痴呆与认知障碍诊治指南，认知功能评估包括总体认知功能、记忆力、执行功能、语言、运用、视空间和结构能力[8]。糖尿病患者的认知功能障碍多表现在以记忆功能损害为核心的遗忘型MCI。总体认知功能评估的量表用于认知功能筛查，具有耗时少、简便易行的特点，主要包括：简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）、Matisse痴呆评估量表、阿尔茨海默症评估量表认知部分等。其中，MMSE作为国内外应用最广泛的直接诊断或筛查认知功能损害的量表，对识别正常和痴呆老人有较好的价值，但对介于正常人和MCI者以及MCI和痴呆患者作用有限。

MoCA是为筛查MCI患者而设计的，两者结合使用，更能全面地评估认知功能损害情况。其他量表还包括：听觉词语学习测验、California词语学习测验、韦氏记忆量表逻辑记忆分测验等记忆力评估量表；数字符号测验、语音流畅性测验、数字广度测验和连线测验A和B等注意力、执行功能评估量表；波士顿命名测验、词语流畅性测验及MMSE部分测验为语言评估量表；评价视空间结构技能的测验包括临摹交叉五边形或立方体、韦氏智力量表积木测验、画钟测验等。同时需进行精神行为症状评估、日常生活能力和社会功能评估。目前尚无针对2型糖尿病（T2DM）患者认知功能的系统评估方法，开发一套适用于临床的认知评估方法尤为重要。

二、rs-fMRI

功能MRI（functional MRI，fMRI）技术是把神经活动和高分辨率MRI技术相结合，是目前掌握的无创伤、精确定位的人脑高级功能研究手段。广义上的fMRI方法包括3类：（1）脑血流测定技术，包括注射造影剂、灌注加权和目前的血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）效应成像；（2）脑代谢测定技术，包括1H和31P的化学位移成像；（3）神经纤维示踪技术，包括扩散张量和磁化转移。rs-fMRI是在无任务状态下，利用局部脑组织BOLD信号变化，探索整体或局部脑活动及代谢情况的先进技术[9]。

rsf-MRI分析方法主要包括局部脑区活动分析和脑区间功能连接（functional connectivity）分析。局部脑区活动分析主要包括：低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）分析、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析。功能连接分析方法包括基于种子的分析（seed-based analysis）、独立成分分析（independent component analysis）、基于脑图的脑网络分析方法（graph theoretical analysis）、基于体素同伦分析方法（voxel mirrored homotopic connection）等[10]。

ALFF主要侧重于探索单个体素水平的神经活动性，而ReHo测量的则是某一体素与其相邻体素间的神经活动同步性。据研究表明ReHo对局部神经活动异常更加敏感，而ALFF则可补充反映全脑的神经活动性。与全脑神经活动性研究不同，脑功能连接主要反映的是脑区间神经活动的相关性，能够反映病理或生理情况下信息传递和交流的特点。近年来，rs-fMRI对代谢性脑病的发病机制研究逐渐增多，尤其是糖尿病相关认知功能障碍的研究已成为热点。

三、局部脑区活动

1．ALFF：

这是计算低频段（0.01~0.08 Hz）下BOLD信号的功率谱的均方根，利用低频信号的能量来表示不同脑区神经元的活动强弱，主要侧重于探索单个体素水平的神经活动性。脑内自发神经活动区域有氧糖酵解增加，使这些地区更容易受到淀粉样蛋白的积累,尤其在糖尿病患者中糖代谢的改变放大此效应[11]。与单纯MCI患者相比，合并T2DM的MCI患者病变范围更广，在颞中回、梭状回、额下回、海马、杏仁核处ALFF值显著降低[12]。

Wang等[13]发现与健康对照组相比，T2DM患者在内侧前额叶皮层、丘脑、胼胝体、顶下小叶等脑区的ALFF值下降，在顶叶、颞叶及视觉皮层ALFF值升高。在Xia等[14]的研究中，T2DM患者在双侧颞中回、左梭状回、左侧枕中回、右侧枕下回的ALFF值下降，ALFF值增加脑区主要为双侧小脑后叶和右小脑蚓部。相关性分析显示，颞中回的ALFF值与糖化血红蛋白（HbA1c）负相关，提示血糖控制有利于认知功能改善。糖尿病患者的rs-fMRI结果不一致性的原因，主要考虑研究对象入组标准、病程、糖尿病并发症情况以及是否合并心脑血管疾病等。目前认为ALFF值升高的区域可能存在活动的代偿效应，这就能解释为什么糖尿病患者认知功能部分受损。当代偿机制失效时，T2DM患者可能出现明显认知水平下降。而具体的代偿与失代偿机制仍需有待进一步研究。

2．分数ALFF（fractional ALFF，fALFF）：

较宽的频段对某些特定脑区活动的敏感性较低，且可能受到噪声、脑脊液的影响，将计算的低频信号的能量除以整个频段的功率，得到fALFF。fALFF有效地抑制了受噪声、脑脊液影响的无生理意义脑区的能量，提高了自发神经活动信号检测的灵敏度及特异性。脑的低频活动范围可划分为5个亚频段，包括Slow-6（0~0.010 Hz）、Slow-5（0.010~0.027 Hz）、Slow-4（0.027~0.073 Hz）、Slow-3（0.073~0.198 Hz）、Slow-2（0.198~0.250 Hz），不同频段信号ALFF神经生理基础不同，其中Slow-6、Slow-3、Slow-2分别反映低频漂移信号、脑白质信号和较高频率的生理性噪声，而大脑灰质的低频活动范围主要在Slow-5和Slow-4亚频段。

Han等[15]发现MCI和正常对照组间差异在Slow-5频段下较Slow-4频段更加显著。刘代洪等[16]研究计算T2DM患者亚频段fALFF值，发现在Slow-5亚频段fALFF值增高的脑区包括双侧扣带回前部、左侧小脑8区，减低的脑区包括双侧枕中回和楔前叶。扣带回、楔前叶是默认模式网络（default mode network）的重要组成部分，提示我们可以利用不同亚频段所具备的空间分布特征进行更深入的研究。

3．ReHo：

利用肯德尔和谐系数（Kendall coefficient of concordance，KCC）来计算时间序列内相邻27个体素之间随时间变化的相似性，ReHo反映局部神经活动的同步性。ALFF反应神经活动的强度，在检测局部异常活动时，ReHo较ALFF敏感，两者互为相补。相比与只有单一改变的脑区，若一个脑区的ALFF与ReHo同时改变，说明该区域脑功能损害更为严重。

Cui等[17]发现T2DM患者在双侧枕叶和中央后回ALFF值与ReHo值同时下降。枕叶为视觉皮质中枢，枕叶病损时不仅发生视觉障碍，并且出现记忆缺陷和运动知觉障碍等症状，但以视觉症状为主[18]。中央后回主导躯体感觉，发生病变时影响疼痛、触摸、品尝、温度、压力等感觉。枕叶和中央后回脑功能下降时，容易出现视觉障碍和躯体感觉缺失。

流行病学调查研究发现，在1型糖尿病和T2DM患者中，持续高血糖、糖尿病微血管病变尤其是糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是导致认知功能下降的重要原因[19]。DR是糖尿病高度特异性的微血管病变。无合并DR的患者，其枕叶ALFF与ReHo值下降，说明在出现临床症状之前，脑功能活动已经下降，如果对这些患者进行追踪，可能会得到这些临床表现的证据。

四、脑功能连接改变

大脑作为一个功能复杂的整体，任何任务都是大脑各功能区协同作用的结果，人脑可能由几个各自独立并具有不同功能的脑网络组成。这种空间上相隔离的脑区之间功能活动的一致性被称为功能连接，主要反映的是脑区间神经活动的相关性。

静息态脑网络（resting-state networks）就是由一些具有相同激活模式的脑区共同组成的具有特定功能的脑网络，包括默认模式网络、背侧注意网络、突显网络、额顶控制网络、感觉运动网络等。目前对T2DM患者的研究主要集中在默认模式网络的功能连接。默认模式网络在很多认知任务实验条件下出现负激活，在进行自我道德判断、情景记忆，未来设想等与内部心理有关的任务时正激活。默认模式网络主要包括内侧前额叶皮层、扣带回/楔叶、顶下小叶等脑区[20]。它被认为和阿尔茨海默症、孤独症、精神分裂症和癫痫等广泛的神经精神类疾病相关。在阿尔茨海默症中，由病程引起的淀粉样沉积使默认模式网络首先受到危害[21]。

Yang等[22]研究发现，与健康对照组相比，糖尿病患者默认模式网络内功能连接下降，且与后扣带回、楔前叶、角回、侧顶叶及内侧前额叶间的功能连接也显著下降。对糖尿病患者默认模式网络研究发现，其前后群的功能连接性改变并不同步，前群（内侧前额叶皮层与额上回）连接性显著升高，而后群（后扣带回/楔前叶）则明显降低[23]。脑区间连接性的不一致性改变可能是由于部分脑网络功能代偿重建，从而导致部分脑区的网络连接性显著增加。

以海马为种子区进行全脑功能连接分析，在早期T2DM患者中，双侧海马、后扣带回的功能连接减弱，而与其他脑区之间无显著功能连接减低区域[24]，在老年患者中，双侧海马与梭状回、额中、颞叶、前扣带皮层、内侧额叶、后扣带回/楔前叶等区域功能连接下降,，通过鼻吸入式胰岛素治疗，使糖尿病患者海马区域和多个默认模式网络之间的功能连接性增加[8]。

五、总结与展望

T2DM相关性认知功能损害机制复杂，rs-fMRI研究有助于阐明T2DM认知损伤的神经生理学机制。目前对T2DM患者rs-fMRI研究较局限，大部分是基于小样本、横断面研究设计，某些研究结论之间互相矛盾，大部分研究结论有待进一步验证。

今后可进行多中心、纵向研究，追踪糖尿病并发症以及各种降糖方案对脑功能的影响。此外，我们可以将rs-fMRI与灌注加权、扩散张量、正电子发射计算机断层扫描等脑功能影像技术相结合，提高T2DM患者认知功能障碍诊断的灵敏度和特异度，协助临床尽早发现相应的认知变化，达到提前干预、减缓发展的目的。

参考文献：略

本文摘自：内分泌时间