2型糖尿病（T2DM）的治疗是一个长期的过程。新诊断患者大多可在生活方式干预的基础上，起始口服降糖药物（oral antidiabetic agents，OADs）治疗；如有显著临床症状且血糖明显升高，则可给予短期胰岛素强化治疗。新诊断患者给予胰岛素强化治疗解除高糖毒性后，胰岛β细胞功能可能部分恢复，再根据患者病情给予个体化治疗方案。
开始OADs治疗后，随着病程进展，部分患者需要补充外源性胰岛素。而用胰岛素治疗的患者其胰岛素治疗方案需根据临床实际做出调整，以保证血糖长期达标。目前的临床指南尚缺乏对OADs疗效不佳的人群进行胰岛素治疗方案转换的具体临床指导（如转换的时机和转换方法等）。基于此，本临床指导建议的制定，旨在规范OADs控制不佳并起始胰岛素治疗的患者进行胰岛素转换的方案，以利于临床医师充分了解胰岛素方案调整技巧，并将其应用于实践中。
国内外指南推荐的胰岛素起始方案有：
（1）基础胰岛素，即在原有OADs 基础上加用基础胰岛素；
（2）预混胰岛素，在OADs基础上联合预混胰岛素1次/d或预混胰岛素2次/d。
起始胰岛素治疗后，随着β 细胞功能不断衰竭，对胰岛素需求增加，需进一步优化治疗方案（如图1），常见的方案调整包括：
（1）逐渐增加预混胰岛素（类似物）注射次数，由1次/d调整为2次/d，或由2次/d调整为预混胰岛素类似物3次/d；
（2）在原有基础胰岛素方案基础上，根据病情增加1~3次餐时胰岛素；
（3）基础胰岛素治疗方案疗效不佳时，停用基础胰岛素并转换为预混胰岛素类似物2~3次/d或预混人胰岛素2次/d；
（4）进一步的优化方案还包括持续皮下胰岛素输注（CSII）。在优化胰岛素治疗方案中，在基础胰岛素基础上增加1~3次餐时胰岛素方案和预混胰岛素治疗方案可互相转换。
图1 T2DM患者起始胰岛素后常见的治疗方案调整
注：OADs：口服降糖药；T2DM：2型糖尿病；QD：1次/d；BID：2次/d；TID：3次/d；CSII：持续皮下胰岛素输注；a 一部分有明显诱因导致血糖升高的患者，胰岛素短期强化后，可调整为原有OADs方案
胰岛素治疗方案调整在临床实践中非常重要。一项长达4年随访的非干预观察性研究显示，45%的胰岛素治疗患者进行了方案调整。目前已有多个研究证实不同胰岛素方案转换的有效性和安全性。本临床指导建议将探讨常见胰岛素治疗方案转换的时机或适用人群、调整方法、OADs联合应用和自我血糖监测（SMBG）是否需要调整等问题。
本文要点
在调整方案前需综合评估患者情况；确定需要调整方案的患者，需评估患者血糖水平和依从性等情况，制定个体化治疗方案策略
当原有胰岛素方案无法满足治疗需求，如患者糖化血红蛋白控制不佳，或反复出现低血糖，或难以依从原有方案，可考虑调整胰岛素方案
1~2次/d胰岛素注射可作为起始方案的选择；预混胰岛素（类似物）2~3次/d或基础+1~3次餐时胰岛素方案，则可作为起始胰岛素后进一步调整方案的选择，两种治疗方案可以互相转换
胰岛素短期强化后，可根据血糖控制目标、胰岛β细胞功能及治疗意愿等，决定是否继续原有降糖方案或进行调整。如胰岛素每日剂量≤1.0 U/kg可考虑调整为预混胰岛素方案。对餐时胰岛素需求较少的患者可调整为基础胰岛素治疗方案，如餐后血糖控制不佳可加用口服降糖药或改为其他胰岛素方案
问题一：在调整胰岛素治疗方案前，需对患者进行哪些评估？
是否存在引起血糖升高的可逆性因素：了解是否因饮食或运动变化、心理应激、私自改变胰岛素治疗方案、治疗依从性等原因引起血糖升高。如存在上述情况，待纠正可逆因素后，再决定是否调整治疗方案。
胰岛素注射技术是否合理：胰岛素注射错误经常会发生。对正在皮下注射胰岛素的患者，应当常规检查患者注射部位及注射方法是否正确。如果是注射错误，则需要对患者进行正确注射技术和方法指导。
剂量滴定：评估胰岛素剂量滴定是否充分，如充分滴定剂量后，血糖仍未达标则应调整治疗方案。
血糖情况：当给予胰岛素治疗后糖化血红蛋白（HbA1c）不达标时，则需同时评估餐后血糖和空腹血糖是否达标，并根据血糖情况选择不同方案。
是否为发生低血糖的高危患者：病程长、老龄、有多种并发症和合并症等均是发生低血糖的高危因素。发生低血糖的高危患者，需考虑调整血糖控制目标，并给予胰岛素类似物治疗。来自亚洲人群的临床研究证实，胰岛素类似物可显著减少低血糖发生风险。
其他因素：综合评估糖尿病并发症、合并症及其他联合用药等情况，并结合患者治疗意愿和依从性，制定个体化转换方案。治疗花费、注射次数、方案的复杂性以及患者自我管理的能力等因素均可能影响治疗意愿和长期依从性。
综上，在调整方案前需评估是否存在可逆转的影响因素，胰岛素剂量是否充分调整等情况；在确定需要调整治疗方案的患者，应根据患者实际情况，制定个体化的治疗方案策略。
问题二：预混胰岛素1次/d疗效不佳时，应如何调整方案？
方案调整时机：当胰岛素日剂量达到30 U，或治疗≥3个月血糖仍不达标，或在剂量调整过程中反复出现低血糖，则需考虑改成预混胰岛素2次/d。研究显示在门冬胰岛素30由1次/d增至2次/d可进一步提高HbA1c达标率，且不增加低血糖风险。
胰岛素治疗方案调整原则：将全天总剂量1︰1分配到早、晚餐前注射，然后根据血糖调整胰岛素剂量。调整为预混胰岛素2次/d后，二甲双胍和α-糖苷酶抑制剂可继续使用；视患者个体情况决定是否继续使用噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones，TZD）；不建议联合应用胰岛素促泌剂，否则可能增加低血糖风险。血糖监测则参考预混胰岛素2次/d SMBG原则，见附表1。
问题三：预混胰岛素2次/d血糖控制不达标时，应如何调整方案？
1. 方案调整时机：
充分调整剂量且合理联合OADs后，HbA1c或餐后血糖不达标，或在调整剂量过程中反复出现低血糖，预混胰岛素2次/d无法满足治疗需求时，则需调整方案。
2. 可选择的胰岛素治疗方案：
（1）在预混人胰岛素2次/d疗效不佳，或反复出现低血糖，或患者难以依从注射胰岛素后需等待30 min方进食，可考虑调整为预混胰岛素类似物2次/d。来自中国人群随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）显示，预混人胰岛素治疗HbA1c不达标的患者，转为预混胰岛素类似物治疗（患者调节剂量比研究者调节剂量），其中两组较基线HbA1c分别下降了1.33%和1.31%；一项纳入165个RCT，包括13 466例患者的中国人群的Meta分析显示，相较预混人胰岛素，门冬胰岛素30治疗的患者HbA1c降幅和终点餐后血糖水平改善更显著，且总体、夜间和重度低血糖风险分别降低63%、80%和76%。
（2）在预混胰岛素2次/d午餐后血糖控制不佳，也可考虑调整为预混胰岛素类似物3次/d。来自中国人群研究证实，预混胰岛素类似物3 次/d 较预混胰岛素类似物2次/d可进一步改善血糖，且不增加低血糖风险。
（3）转为基础-餐时胰岛素方案。一项中国人群的研究显示，既往使用预混胰岛素2 次/d 的人群转为预混胰岛素类似物3次/d或基础-餐时方案，两组疗效与安全性相当。
（4）转为CSII。
3. 胰岛素治疗方案调整原则：
（1）在预混人胰岛素2次/d调整为预混胰岛素类似物2次/d时，胰岛素日剂量等剂量转换，1∶1分配于早、晚餐前，并根据血糖情况进一步调整剂量。调整为预混胰岛素类似物后，可继续联合原有OADs治疗，但胰岛素促泌剂除外；或参考问题2 中的OADs 联合原则。
（2）在预混胰岛素2次/d调整为预混胰岛素类似物3次/d时，胰岛素日剂量的调整可参考2种方法：①早晚餐前等剂量转换，午餐前加2～6 U；②将每日两次给药方案的早餐前剂量分到早餐和午餐前给药，然后根据血糖调整胰岛素剂量。
（3）在预混胰岛素2次/d调整为基础-餐时胰岛素方案时，将日剂量等量转为基础-餐时胰岛素方案的日剂量，按照原先预混胰岛素剂量的40%~50%作为基础胰岛素剂量，剩余量作为餐时胰岛素，三餐平均分配。
（4）在预混胰岛素2次/d调整为CSII时，CSII全天胰岛素总量换算见附表2，每日基础输注量＝全天胰岛素总量×（40%～60%）（平均50%），餐前大剂量一般为初始全天胰岛素用量的50%，按照三餐1/3、1/3、1/3分配。
当胰岛素治疗方案调整为预混胰岛素类似物3次/d、基础-餐时胰岛素方案和CSII时，二甲双胍可继续使用，而α-糖苷酶抑制剂和TZD则需要根据临床情况决定是否继续使用，不联合胰岛素促泌剂。血糖监测原则应调整为多次胰岛素注射方案的SMBG原则，见附表3。
待续：
问题4：基础胰岛素方案血糖控制不达标时，应如何调整方案？
问题5：胰岛素短期强化治疗后应如何调整方案?
来源：中华糖尿病杂志2018.02
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