作者：解螺旋.大厨
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【解螺旋·CNS专栏】第四讲
中枢神经系统居然有淋巴管
摘要：经典理论一直认为中枢神经系并不存在淋巴系统，当今的研究发现中枢神经系的脑膜区存在免疫监控功能，然而具体控制免疫细胞进进出出的机制却尚不清楚。然而本月初Nature的一篇文章，似乎帮我们解决了这个疑问！在寻找免疫T细胞进出口的过程中，作者意外地发现在硬脑膜静脉窦旁存在着并行的淋巴管。
这类淋巴管：
表达淋巴内皮细胞的分子标志物
具有清除脑脊液中液体与免疫细胞的功能
还与外周免疫系统的颈深淋巴结连通
也许正是由于这类淋巴管所在的位置这么独一无二、这么隐晦，难以被发现，从而导致了人们普遍认为中枢神经系不存在淋巴系统。中枢神经系淋巴管的发现有可能改变人们长久以来对神经免疫学的理解以及与免疫相关的神经退行性疾病的认识。
背景介绍：
中枢神经系统（central nervous system，缩写CNS；此CNS和我们专栏的“CNS”可不相同哦）是一个结构和功能高度特异化的组织，但是与其他组织器官无异的是它也需要免疫系统来对抗各种感染。一旦这类免疫调控发生紊乱，随之而来的便是可怕的多发性硬化症和视神经脊髓炎等各种慢性免疫失调症。虽然CNS长期被人们认为是“免疫豁免区”，即外界抗原的侵入不会诱导免疫应答的产生，但是事实上并非如此！
传统观点中，位于中枢神经系统的脑脊液起着类似于淋巴系统的作用，用于清理大脑中产生的各种垃圾。包括组织间液和各种抗原，通过鼻黏膜后进入外周淋巴系统的颈深淋巴管，其中抗原呈递细胞和树突状细胞可能参与了重要的工作。然后，2013年的一篇Science文章揭示：哺乳动物的大脑中存在类淋巴系统（glymphatic system），部分神经胶质细胞可以形成层层叠叠的复杂管状系统，促使大脑获取养分与排除废物。这类废物中就包括大名名鼎鼎的β-淀粉样蛋白，正是这类废弃蛋白的累积，无法被代谢排除，才导致数以万计的老年朋友们产生阿尔茨海默病，即常说的老年痴呆症。尤其有意思的是，大脑中这一独特的净化系统只有在人们最熟睡的时候才最活跃，从而解释了为什么人们常说“一宿好的睡眠质量有助于头脑更清楚”。
Ransohoff et al. Nature Reviews Immunology 2012
Xie Lulu et al. Science 2013
科研的发现就是这样引人入深，从最初的认识开始--中枢神经系统无淋巴，到类淋巴系统的发现，再到今天的主角--神经系统淋巴管的发现，神秘的面纱被一一撩开，让我们不禁感慨科学发现的本身魅力是多人的诱人啊，每一次的发现都是那么的激动人心，带给人们无限遐想。
文章解析：
第一步：为了寻找免疫细胞在中枢神经的出入口，作者建立了获取整张小鼠脑膜的方法，正是基于该技术方法，才为后面直接发现新的脉管奠定了可能性。当对整个脑膜进行针对免疫细胞和血管内皮细胞的染色时，可以观察到免疫类细胞分布呈现明显的规律性，并且与血管走向并行，从而揭开了本文重大发现的序幕。
左：脑膜解剖模式图；
右：绿色标示淋巴管内皮细胞标志物Lyve-1
第二步：对初步识别的淋巴管内皮细胞进行深入的鉴定，主要包括其他分子标志物的表达（包括：Prox1、Podoplanin、alpha-SMA以及VEGFR3等）以及脉管精细结构（电子显微镜结果）。
左：标志物VEGFR3/Lyve-1；
右:电子显微镜解析淋巴管微结构
最后，对新发现的神经系统淋巴管进行功能鉴定，这里主要通过在小鼠颅内脑室注射不同颜色的染料，观察染料被代谢的过程；可以发现这类染料被脑膜内淋巴管所吸收并进一步运转到中枢神经系统外的淋巴系统，如颈深淋巴管，从而证明了中枢神经系统的淋巴管具有清除功能，并且与外周免疫系统相连接。
左：绿色标示血管，红色标示吸收了脑脊液中红色染料的中枢神经淋巴管；
右：中枢神经淋巴管吸收的染料转移至颈深淋巴管
至此，文章结束。论文正图总共包含3个主要Figures：
第一幅图点明了本文的发现，也是亮点所在；
第二幅图主要对发现的淋巴管进行细胞水平的鉴定；
第三幅图对新发现淋巴管的功能进行鉴定。
逐层递进，逻辑清晰，简单明了。
大厨点评一二：
1、老话说的好，一招鲜吃遍天。别看本文只有短短的三幅图，但是论文的发现还是很能博人眼球的，也就是图1的结果（也有大牛说文章的创新性通常体现在图1A，有了这个1A才能继续往下做，否则做了也是白做，只会产生一堆垃圾数据而已），单单这个“新鲜”的发现，就足以打遍天下无敌手了，后面一堆一堆的实验啊、数据啊都是非常常规的，即便你自己不会做，也可以找人合作或者帮忙，但首先还是你自己必须有“货”（之后，肯定有一堆人愿意上门帮忙，就好比你有了一个好的创业点子，一堆投资人主动找你风投，一样一样的）。
2、前面咱们说过好的文章有两个来源，一是idea、二是screening，那么有三么？答案是肯定的，也就是本文体现出来的serendipity（意外发现，unexpected finding）。关于第一点，基本已被目前绝大多数的科研实验室所采用，也是常说的hypothesis-driven research（提出一个观点或者假说，然后证明它的真伪）；至于第二点，主要被药物研发公司所利用；对于这第三点么，我只能说可遇而不可求。“暮然回首，那人却在灯火阑珊处”也许描绘的就是这第三类科研人的心情。那么如何获得这样的发现呢，我只能说除了人尽皆知的运气之外，你还必须有持之以恒的毅力以及敏锐的观察力和洞察力。
3、一个重大的发现，往往需要后人不断的验证，经得住历史的考验才是最棒的，让我们拭目以待吧。如果论文的结论是可信的，我们期待在神经免疫学领域会有更多、更深的认识。正在研究阿尔茨海默病的小伙伴们行动起来吧，看看是否和你的研究有关哦！
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