【病例简史】
男性，60岁，因“间断上腹部不适，剑突下疼痛，黑便3个月”于2011年4月就诊。既往高血压病10年余，高脂血症，冠心病、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后6年余。胃镜检查示，胃贲门部病变，病理确诊为胃腺癌。腹部CT示，胃贲门处包括胃小弯和胃大弯处胃壁明显增厚，肝胃韧带出现肿大淋巴结。
2011年5月20日行胃癌D2根治术。术后病理示，低分化腺癌，Lauren分型弥漫型;侵及周围脂肪组织并形成癌结节;可见广泛脉管内癌栓;累及食管下段。淋巴结贲门旁2/3，小弯侧10/11，大弯侧5/6。术后分期为pT3N3M0(ⅢB)[第7版美国癌症联合会(AJCC)分期]。免疫组化(IHC)示，CK7(-)，CK20(+++)，CA199(-)，Villin(+++)，EGFR(-)，Ki-67(80%)，CerBb-2(++)。
术后10天出现吻合口瘘，予引流、营养支持、应用抗生素处理，7周后吻合口瘘得以愈合。2011年8月2日复查腹部CT(图A)示，肝部低密度灶。胸部CT(图B)显示，肺内多发微结节。诊断为胃低分化腺癌术后，双肺转移，肝转移。
图A 基线腹部CT显像，图B 基线胸部CT显像
【治疗经过】
一线治疗 患者自2011年8月起接受多西他赛+替吉奥(S-1，DS方案)，3周1周期方案治疗。2个周期后评价为疾病稳定(SD)。4个周期后评价为部分缓解(PR)。
治疗期间患者癌胚抗原(CEA)从14.6ng/ml降至4.3ng/ml;甲胎蛋白(AFP)从7.4ng/ml升至22.5ng/ml，但最终降至9.2ng/ml。6周期后患者复查腹部CT(图C)示SD。
自2012年2月起接受S-1，3周为1周期方案维持治疗，疗效评价SD。18个周期后复查胸部CT(图D)示，右肺门及纵隔多发肿大淋巴结，较前明显增大;CEA升至14.1ng/ml，AFP9.2ng/ml。无进展生存(PFS)期为23个月。
图C DS方案一线治疗6周期后、维持治疗开始前腹部CT显像
图D S-1一线维持治疗18个周期后胸部CT显像
【二线治疗】
2013年8月起患者改为奥沙利铂+卡培他滨，3周1周期方案化疗。治疗过程中，患者出现双手皮肤干燥伴皲裂，双手指间关节处皮肤疼痛，伴指/趾甲部分脱落。治疗6周期后胸部CT示，两侧锁骨上窝、右肺门及纵隔多发肿大淋巴结，较前增多、增大。CEA10.1ng/ml，AFP7.4ng/ml。PFS期为4个月。
【三线治疗】
2014年2月起接受伊立替康+S-1，3周1周期的治疗。3个周期后复查胸部CT示，双肺多发微结节，较前部分增大。标志物为CEA7.4ng/ml，AFP8.4ng/ml。PFS期为2个月。
患者2014年7月出现咯血，为痰中带鲜红血块，不能平卧。胸部CT提示，双肺多发结节增多、增大，纵隔及肺门多发肿大淋巴结(图E)。腹部CT未见肝转移。CEA7.1ng/ml，AFP6.4ng/ml。
2014年7月17日行气管镜检查，右上肺叶开口处新生物的病理活检示，见腺癌组织浸润。IHC示，CK7(-)，CK20(+)，Ki-67(50%)，CDX-2(++)，TTF-1(-)，CerBb-2(+++)，荧光原位杂交(FISH)检测(+)。结合病史及IHC染色结果符合转移性腺癌，来源于胃。
【四线治疗】
自2014年7月起给予患者曲妥珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇，3周1周期治疗。4个周期后复查胸部CT提示，肺内转移灶及纵隔淋巴结明显缩小;复查CEA5.7ng/ml。疗效评价PR(图F)。遂从2014年11月起给予曲妥珠单抗靶向维持治疗。2015年1月5日、3月20日两次复查胸部CT维持PR。CEA3.4ng/ml，AFP7.2ng/ml。目前患者PFS期7个月，手术至今存活46个月。一般情况好，体重逐渐恢复，饮食睡眠好，体力恢复正常。
图E 伊立替康+S-1三线治疗进展3个月后胸部CT显像
图F 曲妥珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗4个周期后胸部CT显像
诊
疗体会1围手术期治疗
该患者为T3N3M0(ⅢB)期弥漫型患者。韩国一项大样本(13626例)回顾性研究显示，T3/4、N2/3及弥漫浸润型患者术后更易发生腹膜转移。ACTS-GC研究证实，S-1辅助化疗1年显著改善胃癌患者的5年总生存(OS)率(71.7%对61.1%)。进一步分析显示，S-1单药辅助化疗可有效降低患者腹膜复发和淋巴结复发(P<0.05)。因此，对于腹膜、局部淋巴结复发风险较高的患者，应优先选择S-1为基础的辅助化疗方案。该患者因吻合口瘘延迟了术后辅助治疗，术后3个月基线评估即发现了双肺转移和肝转移。此外，还应在术前对此类患者进行充分评估。按目前认识可考虑给予新辅助化疗，或可减少术后吻合口瘘发生。通过术后病理判断新辅助治疗疗效，也为后续选择辅助治疗用药提供帮助，以延迟疾病的复发和转移。
诊疗体会2一线治疗+维持治疗
患者Lauren分型为弥漫型，而弥漫型胃癌氟尿嘧啶的分解代谢酶――二氢嘧啶脱氢酶(DPD)表达水平显著高于肠型胃癌，因而传统5-氟尿嘧啶(5-FU)对其效果不佳。
S-1中包含的吉美嘧啶(CDHP)能特异性抑制DPD对5-FU的分解，可长时间维持肿瘤内有效药物浓度。JCOG9912研究显示，对于弥漫型胃癌，S-1单药组的中位PFS期显著长于5-FU组(4.2个月对2.1个月，P=0.016)，提示弥漫型胃癌可从S-1治疗中更多获益。
国际多中心Ⅲ期START研究结果显示，DS方案治疗晚期胃癌的OS期可达12.5个月，显著优于S-1单药的10.8个月(P=0.0319);PFS期(5.3个月对4.2个月，P=0.001)和缓解率(RR，38.8%对26.8%，P=0.005)也显著更优;疾病进展风险降低23.5%[风险比(HR)=0.765]。该结果支持DS方案可替代S-1联合顺铂(SP)方案作为亚洲晚期胃癌一线方案的另一选择，尤其对于因肾功能不全而无法耐受标准SP方案治疗的患者。此外，DS方案不需像含铂方案进行水化，因而可采取门诊治疗，更加方便。该例患者一线DS方案治疗后肝转移灶明显缩小，疗效评价达PR，至今未复发。肿瘤标志物CEA和AFP水平均达良好控制。
目前，“维持治疗”策略已成为临床医生关注的热点，它是在一线化疗后通过采用相对毒性较小的药物维持治疗来控制肿瘤的策略。该例患者S-1单药维持治疗时间较长，达17个月，使得患者最终获得了23个月的PFS期。且长期接受S-1治疗并未出现明显的累积毒性，为患者后续的持续治疗提供了可能。
诊疗体会3后续治疗
在该患者的后续治疗中，二、三线治疗效果不理想。二线奥沙利铂+卡培他滨方案的PFS期仅为4个月，且出现双手皮肤干燥伴皲裂、双手指间关节处皮肤疼痛、伴指/趾甲部分脱落等严重不良反应。三线伊立替康+S-1方案的PFS期仅为2个月。
四线白蛋白结合型紫杉醇+曲妥珠单抗治疗后，双肺转移灶减小或消失，咯血症状消失，疗效评价达PR，PFS期为7个月，至今单药曲妥珠单抗维持4个月余。这也提示我们对于HER2阳性的胃癌患者，应考虑添加曲妥珠单抗靶向治疗。
【小结】
通过对该病例诊疗过程进行分析可看出，治疗获益主要在于一线DS方案和S-1单药维持。患者通过一线DS后S-1单药维持方案获得了共23个月的PFS期，可以看出，在维持药物的选择上，基于一线DS方案良好的缓解率，选取毒性较小、口服便捷的S-1进行单药维持是比较合理的选择。
而后续治疗中，患者二线卡培他滨治疗出现了严重的手足综合征，提示口服氟尿嘧啶类药物之间的差异也值得注意。一线和四线含紫杉类方案药物治疗均取得不错的疗效，提示在二线药物中加入紫杉类药物是可考虑的方向。三线治疗后，患者病理检测示人表皮生长因子受体2(Her2)阳性，四线及维持治疗添加曲妥珠单抗取得较好疗效，提示应积极监控Her2状态，挑选靶向治疗的获益群体。
回顾整个诊治过程，看到该治疗方案中体现了明确的个体化选择，是现有晚期胃癌治疗方案的补充和探索。
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