Cell Metab：肠道上皮内淋巴细胞GLP-1R在控制代谢、微生物群和T细胞诱导的炎症中的不同作...

背景

肠源性激素胰高血糖素样肽1 (GLP-1)分别作用于胰岛和大脑以降低血糖并减少食物摄入和体重。总而言之，这些行动支持开发用于二型糖尿病 (T2D)和肥胖症的多种GLP-1受体激动剂 (GLP-1受体激动剂)。GLP-1受体阻滞剂还可降低主要不良心血管事件的发生率并减少炎症。GLP-1受体拮抗剂的抗炎机制尚未完全了解，但可能有助于这些药物在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、动脉粥样硬化和心血管疾病以及神经退行性疾病中的治疗活性。这些抗炎作用是否继发于代谢控制的改善、体重减轻或GLP-1RAs对GLP-1R⁺免疫细胞群的直接作用，仍不确定。

简介

2022年8月20日，来自加拿大西奈卫生系统鲁南菲尔德-塔南鲍姆研究所的Chi Kin Wong及其团队在Cell Metab (IF: 21.567)杂志上发表名为Divergent roles for the gut intraepithelial lymphocyte GLP-1R in control of metabolism, microbiota, and T cell-induced inflammation的研究[1]。

研究亮点

1、肠道T细胞GLP-1受体对代谢稳态不是必需的。

2、IEL GLP-1R控制GLP-1作用于微生物群的一个子集。

3、GLP-1 通过IEL GLP-1R减弱 T 细胞依赖性肠道炎症。

4、GLP-1 减弱脂多糖 (LPS)诱导的炎症，独立于IEL GLP-1R。

主要结果

肠道IEL中GLP-1R的缺失保留了代谢益处，但改变了semaglutide的肠道微生物群改变效应

GLP-1RAs还可以减轻动物和人类的全身和组织炎症。然而，GLP-1R在许多免疫器官和细胞类型中的表达非常低。为了检查肠道IEL GLP-1R在介导GLP-1RAs的代谢和抗炎作用中的作用，我们将Glp1r^Tcell+/+和Glp1r^Tcell-/-小鼠放在HFD小鼠上13周，并在最后7天每天用盐水或semaglutide处理一次。在HFD喂养的最后一周，盐水处理的HFD喂养的Glp1r^Tcell-/-小鼠的体重略低 (图2A)，尽管semaglutide治疗 1 周后，两种基因型中体重、食物摄入量和血糖的降低程度相似 (图2B-2D)。在HFD喂养的Glp1r^Tcell+/+和Glp1r^Tcell-/-小鼠中，皮下白色脂肪组织和肩胛间棕色脂肪组织 (而非性腺白色脂肪组织)的重量在semaglutide处理后降低或呈下降趋势。在接受semaglutide处理的小鼠中，肝脏重量也较低。血浆细胞因子和趋化因子的循环水平在基因型和语义治疗之间相似。此外，在Glp1r^Tcell-/-小鼠中，通过下调Abcg1、Ccl2和Tnf mRNA转录物，在 HFD 喂养的小鼠肝脏中使用 semaglutide 治疗的后果得以保留。此外，在HFD小鼠中，semaglutide不影响Glp1r^Tcell+/+和Glp1r^Tcell-/-小鼠的肠道IEL免疫表型。

图2. 肠道IEL中GLP-1R的缺失保留了代谢益处，但改变了semaglutide的肠道微生物群改变效应

GLP-1RAs 抑制T细胞介导的全身炎症、肠道炎症和隐窝细胞死亡

肠道IELs中GLP-1R的缺失保持了内源性L细胞应答、葡萄糖耐量和对semaglutide的代谢应答。因此，我们接下来研究了肠道IEL GLP-1R是否有助于肠道粘膜完整性。我们检测了GLP-1受体拮抗剂在激动性抗CD3抗体治疗的小鼠中的抗炎作用，这种干预显示可通过激活肠道T细胞诱导急性肠道炎症。基于先前的剂量反应研究，我们选择了35mg抗CD3抗体剂量用于体内实验。显然，与用剂量和同种型匹配抗体治疗的小鼠相比，在抗CD3治疗后3小时，野生型C57BL/6J小鼠中显著诱导血浆细胞因子水平 (图3A)。血浆细胞因子水平保持升高至少6小时，至24小时恢复至几乎基础水平。值得注意的是，在同时接受抗CD3和短效GLP-1RA肽-4治疗3小时的小鼠中，除了白细胞介素-10  (IL-10)外，多种血浆细胞因子水平降低了30%-50% (图3A)。

图3. GLP-1R的激活降低了由激活的T细胞驱动的肠道IFN-g反应

肠道IEL GLP-1R以PKA依赖性方式抑制近端TCR信号

抗CD3活化诱导了CREB S133、ZAP70 Y319和SLP-76 Y128的磷酸化 (图5A-5C)。ERK1/2 pT202/T204是在CD8αα⁺ TCRαβ⁺和CD8αα⁺ TCRγβ⁺天然IELs中由抗CD3轻度诱导的，这种诱导在CD8αβ⁺ TCRαβ⁺诱导的IELs中更强，这一现象已有描述。抗CD3激活后，肠道IELs中Y394和Y505处的Lck磷酸化未发生变化。在抗CD3激活的CD8αα+ TCRαβ+和CD8αα+ TCRγβ+天然IELs中，Exendin-4加强了CREB pS133的诱导作用 (图5A)，与GLP-1R激活与升高细胞内cAMP的耦合一致，从而促进了CREB S133磷酸化。在抗CD3活化过程中，Exendin-4降低了ZAP70 pY319天然和诱导的IELs阳性比例 (图5B)。同样，在用抗CD3和Exendin-4治疗的天然和诱导的IELs中，SLP-76 pY128的荧光强度均降低 (图5C)，并且Exendin-4还降低了SLP-76 pY128⁺细胞在激活的诱导的IELs中的比例。这些数据显示，在T细胞活化后数分钟内，Exendin-4可快速抑制近端TCR信号。ERK1/2 pT202/ Y204、Lck pY394和Lck pY505未受到Exendin-4的影响。PMA/离子霉素激活未增加ZAP70 pY319或SLP-76 pY128，但它会增强CREB pS133和ERK1/2 pT202/Y204，二者均位于近端TCR信号的下游。一致地，在由PMA/离子霉素激活的肠道IELs中，Exendin-4不调节近端TCR信号。

图5. GLP-1R激活以PKA依赖性方式抑制肠道IEL近端TCR信号传导

结论及展望

肠上皮内淋巴细胞 (IELs)被认为可校准胰高血糖素样肽1 (GLP-1)的生物利用度，从而调节全身糖脂代谢。在此，我们表明肠道IEL GLP-1受体 (GLP-1R)不是肠内分泌L细胞GLP-1分泌和葡萄糖稳态所必需的，也不是GLP-1R激动剂 (GLP-1RAs)代谢益处所必需的。相反，肠道IEL GLP-1R对于GLP-1RAs对肠道微生物群的全面影响是必不可少的。此外，与葡萄糖控制或体重减轻无关，GLP-1RAs的抗炎作用需要肠道IEL GLP-1R选择性抑制局部和全身T细胞诱导的炎症，而不是脂多糖诱导的炎症。这种效应是通过抑制肠道IEL效应子功能介导的，该功能与以蛋白激酶依赖性方式抑制近端T细胞受体信号有关。这些数据重新定位了L细胞-肠道IEL GLP-1R轴的关键作用，揭示了肠道IEL中GLP-1R激活与微生物群组成以及调控肠道和全身炎症控制联系起来的机制。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413122003461?via%3Dihub

参考文献

1.Wong Chi Kin,Yusta Bernardo,Koehler Jacqueline A et al. Divergent roles for the gut intraepithelial lymphocyte GLP-1R in control of metabolism, microbiota, and T cell-induced inflammation.[J] .Cell Metab, 2022, undefined: undefined.