肿瘤内细菌或将成为癌症转移的“潜在罪犯”

本文转自《华山抗生素所》公众号。

摘译：黄佳玲

审校：刘笑芬

肿瘤组织是一个复杂的“生态系统”，包含了癌细胞、免疫细胞、基质细胞、血管和神经等等。尽管越来越多的证据表明细菌在肿瘤生态系统中扮演着重要的角色，但肿瘤内部数量极低的驻留菌如何在肿瘤发生发展过程中发挥重要的作用？这一问题始终悬而未决。我国科学家及其团队研究发现，肿瘤组织内驻留的菌群能够促进癌细胞转移，研究成果发表于2022年4月的《Cell》期刊。

研究团队采用MMTV-PyMT乳腺癌肺转移小鼠模型，分析了肿瘤内部微生物群的丰度、分布和组成。研究发现肿瘤组织所含的细菌是健康乳腺组织的10倍，在原发灶和早期肺微转移灶内，菌属的α多样性降低，主要由葡萄球菌、乳杆菌、肠球菌、链球菌组成。采用不同抗生素组合治疗来特异性清除肿瘤内部的驻留菌，发现肿瘤转移受到阻遏，但原发灶的生长未受影响。这表明肿瘤内菌群并不会影响肿瘤的生长，但很可能参与肿瘤的转移过程。在抗生素治疗后再次向原发灶内单次注射这些细菌，发现小鼠的定植转移灶数量显著增加。对原发灶和早期肺内微转移灶的16S rRNA 测序结果均证实，这些瘤内菌能够与肿瘤细胞一起进入外周循环，并迁移、定植到远隔器官。 

      

图:单细胞转录组测序和信号通路分析发现，细菌入侵肿瘤细胞后会特异性的触发液流剪切压力通路。对于正常的转移癌细胞来说，经历流体剪切应力引发细胞损伤甚至凋亡；但胞内菌入侵肿瘤细胞后，会通过RhoA-ROCK信号通路来重塑细胞骨架,调整其肌动蛋白网络，使其在平面上具有更好的粘附能力和扩散能力，避免转移过程中受到损伤，保证其拥有更强的远端器官转移能力。

那么，这些细菌在肿瘤细胞内如何发挥功能，又是如何促进肿瘤细胞转移的呢？通过单细胞转录组测序发现，被Staphylococcus xylosus（木糖葡萄球菌）、Lactobacillus animalis（动物乳杆菌）等侵袭的肿瘤细胞在进入外周循环后表现出“流体剪切应力通路激活”的现象。研究团队使用人工循环系统模拟机械应力，发现肿瘤细胞内细菌的存在能够增强肿瘤细胞的存活能力。肿瘤细胞内的细菌抑制了 RHOA 和 Rho 相关蛋白激酶（ROCK）的活化，调节宿主细胞的肌动蛋白网络，减少应力纤维的数量。表明肿瘤细胞内的细菌能够抑制机械应力诱导的细胞骨架收缩。

这些发现证实肿瘤内部的驻留菌在促进癌细胞转移和定植的过程中发挥了重要作用。

点评

既往的研究更多着眼于微生物对肿瘤生长的影响，而我国科学家首次证实了肿瘤内部的驻留菌对肿瘤细胞转移和远处定植的推动作用，并揭示了其潜在机制，这一发现激励着肿瘤与微生物相关性研究领域的研究者们对其进行进一步探索。

原文链接：

Fu A, Yao B, Dong T, et al. Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer. Cell. 2022；185(8):1356-1372.e26.