导读
炎症性肠病(IBD)由遗传风险、环境因素和肠道微生物共同引起，虽然这些因素是必要的疾病诱发条件，但单独某一条件不足以致病。近年来，越来越多的证据表明疾病发展与微生物群成员和功能变化之间存在双向作用。因此，肠道微生物组和宿主-微生物相互作用的研究应该为疾病发病机制提供重要的见解，并为开发基于微生物组的IBD诊断和干预措施提供线索。本综述回顾了肠道微生物和IBD相关性研究的最新进展，并强调了描述这些相关性的重要性，以便能更深入探索与IBD发生和发展相关的机制。该综述旨在整合最新的研究结果，为理解IBD的病因以及基于微生物的诊断和干预措施的未来发展提供新的见解。
论文ID
原名：The gut microbiome and inflammatory bowel diseases
译名：肠道微生物组和炎症性肠病
期刊：Annual Review of Medicine
IF：16.048
发表时间：2022.1
通讯作者：Eugene B. Chang
通讯作者单位：美国芝加哥大学
综述目录
1 前言
2 IBD患者肠道微生物群的变化
3 影响肠道微生物组成和功能的宿主因素
3.1 遗传驱动因素和肠道通透性
3.2 黏膜免疫球蛋白和抗菌肽
3.3 饮食、生活方式和环境因素
3.4 生命早期微生物和免疫发育
4 肠道微生物对宿主健康的影响
4.1 病理生物:从共生微生物到机会性病原菌
4.2 短链脂肪酸产生
4.3 次级胆汁酸
4.4 芳香族氨基酸分解产物
4.5 鞘脂类
5 基于微生物治疗和诊断IBD的研究进展
6 未来展望
主要内容
1 前言
炎症性肠病（IBD）是异质性慢性炎症性肠病的集合，通常包括两种不同的疾病：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。第一例类似于我们今天所说的UC的IBD病例记录于18世纪末，UC一词于1859年才出现。随后，CD被认为是独立于UC的一种疾病，因为它可引起跨壁且斑块状的炎症，并可发生于胃肠道的任意部位，而UC仅局限在结肠，许多患者通常是从直肠开始并向盲肠近端扩散。 尽管在实验技术和模型上取得了许多进展，IBD的病因仍然不明确，同卵双胞胎和异卵双胞胎以及某些家庭中IBD的发病率较高，增强了该病受遗传影响的依据，此外，研究人员还通过全基因组关联研究(GWAS)鉴定出了数百个IBD相关的遗传多态性和突变，为IBD的遗传基础提供了进一步的支持。然而，仅凭遗传本身不足以引起疾病，随着工业化、生活方式的改变和现代社会的城市化，IBD的发病率和流行率一直在上升，但这些发展变化的时间太短，因此，无法用遗传漂变或自然选择来解释这种现象。在这方面，非遗传因素，如环境因素、从植物性加工食品到动物性加工食品的转变、吸烟和使用抗生素等，均在这些疾病的发病机制中起一定作用。 传染性细菌制剂可能是导致IBD的原因，这一观点最早是在20世纪初提出的，然而，经过几十年的探索，没有发现传统意义上是病因的病原体。人们因此越来越关注这样一个概念：当有机会时，原生肠道微生物可以转化、触发并促进IBD的发病。据报道，肠道微生物群的主要变化与活动性疾病有关，例如变形菌门（Proteobacteria）水平增加和厚壁菌门（Firmicutes）减少。在实验性IBD模型中，一些基因敏感型小鼠品系仅在肠道菌群存在的情况下才会发生结肠炎，此外，自发结肠炎的频率和严重程度在很大程度上取决于菌群的组成。 IBD由遗传风险、环境因素和微生物因素共同引起，每一种因素都是必要的，但单独某一种都不足以引发该病，我们建议读者参考先前对肠道微生物群和IBD的系统性回顾，以总结过去的发现来支持这些关系，在本综述中，我们着重介绍了更多的最新进展，这些进展可以改变IBD风险和发病机制的模式，并最终提出与IBD预防、管理和更好的临床结果相关的最佳实践方式。
2 IBD患者肠道微生物群的变化：原因还是结果？
在IBD患者中，肠道微生物组成和功能的巨大变化会促进潜在的疾病状态改变，但这些变化的机制尚不清楚。其中还存在一个关键问题：在IBD中，生态失调是免疫激活和炎症的原因还是结果，或者两者都有？虽然肠道菌群在一生中是相对稳定的，但它可能会受饮食变化、环境变化、传染性病原体、生活方式因素和药物等因素的干扰，而IBD患者的肠道微生态失调会反过来影响宿主的反应（如免疫和代谢），这些反应是为了恢复宿主-微生物关系的平衡（图1）。宿主的反应包括释放抗菌肽（AMPs）、活性氧、免疫介质和粘液等物质来影响肠道微生物群落的组成和功能，后者通过改变肠道区域的生态系统来实现平衡。一些研究表明，IBD相关微生物群存在占比较小的门类多样性降低的现象，如γ-变形菌门，然而，这些关联很少出现机制上的研究，因为总是缺乏重要的临床元数据来帮助了解这些关联背后的机制，目前的研究严重依赖于低分辨率16S rRNA扩增子序列分析，它提供的组成信息仅限于科或属水平，不可探寻IBD患者个体间的差异。此外，16S rRNA扩增子序列变异不能提供菌群功能信息，而菌群功能是理解与健康和疾病状态相关的宿主-微生物相互作用所必要的。现在越来越多的研究采用宏基因组学、宏转录组学和代谢组学多种方式结合宿主元数据(如临床过程、药物、粘膜基因表达、组织学、免疫指标)展开，这样可以提供更多的信息。Miyoshi等人对抗生素诱导的微生态失调进行了宏基因组特征分析，准确预测了哪些白细胞介素-10 (IL-10)基因敲除(IL10 KO)小鼠会患上结肠炎。 现在的研究设计得到了极大改进，包括纵向观察、按照时间序列收集样本、严格控制对照、患者分层(如CD vs UC)以及结合相关临床元数据(如药物、区域累及、活动性疾病vs非活动性疾病)。例如，有研究对UC患者回肠袋-肛管吻合术后进行了长达2年的随访，并进行了连续内镜检查和宿主粘膜和肠袋微生物采样。通过对腔内抽吸物、粘膜刷洗和肠袋组织切片进行16S rRNA和宏基因组分析，这些研究人员能够在出现内镜改变或临床症状之前观察到潜在病原体的出现(即可促进疾病发展的共生微生物)。Huang等人的研究也发现UC患者比家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的肠袋更易表现出异常的粘膜基因反应，可能使UC患者更易患结肠袋炎。通过联合宏基因组和宏转录组分析，综合人体微生物组项目前瞻性地研究了IBD患者个体在1年多时间内微生物组的动态变化，结果发现，通过宏基因组分析能检测到的某些微生物群体似乎处于休眠状态，而其他未被宏基因组检测到的微生物群体在宏转录组分析中表现出功能活跃。Jacobs等人报道了微生物组成的变化以及粪便代谢物(粪便胆汁酸、牛磺酸和色氨酸)的变化，这些变化基于儿童患者与健康的兄弟姐妹和父母相比，结果发现这些变化与IBD的发展有关。我们在图1列出了这些研究结果，其中包括各种环境、饮食、外来生物、免疫等因素促进某些共生微生物转化为病原体，然后触发和/或促进遗传易感个体发病。 肠道微生物群的临床研究大多依赖于粪便样本，粪便样本是远端肠道微生物群的混合物，不能代表区域特异性肠道微生物群，因此，越来越多的研究转向内镜方法来获取区域特异性样本。Hirano等人对个体患者炎症和非炎症部位的粘膜活检进行了配对分析，发现炎症部位Cloacibacterium和Tissierellaceae的相对丰度增加，而Neisseria的相对丰度减少。Libertucci等人分析了有损伤和无损伤的CD患者结肠粘膜活检中与粘膜相关的微生物群，发现后者与前者或非IBD对照组相比，微生物群发生了改变。Nishino等人通过刷肠粘膜表面收集粘膜相关样本，发现CD和UC患者肠粘膜表面的几个属之间存在显著差异。总体而言，这些研究突出了复杂的生物区域性和粘膜微生物群的多样性，这可能是健康和疾病状态的基础，但它们仍然不能确定这些关联的因果关系。 很少有人研究肠道微生物组中其他微生物界的作用，如真菌和病毒。真菌与某些类型的IBD有关，例如，血清生物标志物ASCA(抗酿酒酵母抗体)呈阳性的CD患者。有三组研究报告了IBD患者中白色念珠菌水平增加，特别是在CD患者中。另一种真菌物种，Malassezia restricta在一些CD患者中高度富集，该菌可通过CARD9引起炎症反应，CARD9参与抗真菌防御，位于天然真菌β葡聚糖受体Dectin-1的下游。CARD9和Dectin-1的风险多态性与IBD相关，一项动物研究表明，Dectin-1、甘露糖受体和巨噬细胞C型凝集素受体均参与肠道炎症的发生。 IBD患者的肠道微生物中的病毒群落也发生了变化，噬菌体是寄生在细菌内并在细菌内复制的病毒，它们会调控细菌基因组而影响细菌的基因和功能表达。深度宏基因组测序已经报道了IBD患者管腔和粘膜样本中某些噬菌体种类水平有所增加，然而，噬菌体谱改变在IBD中的功能意义尚不清楚。
图1 炎症性肠病(IBD)发展和进展的假设模型。
（a）在健康条件下，共生微生物产生有益代谢物以帮助维持由完整的粘膜和上皮层组成的不可渗透的屏障。（b）在IBD病前状态下，该疾病处于亚临床水平，基因/免疫驱动因素、环境触发因素和生活方式/饮食因素都可能导致病前状态。在这个阶段，某些共生微生物转变为更适合免疫激活、屏障受损、粘液耗尽和其他条件因素发挥作用的生态系统的病原体。（c）随着疾病的进展，患者进入疾病的初始阶段，出现活跃的炎症和粘膜损伤现象，随着致病病原菌的出现和占主导地位，共生菌的丰度显著降低，因此，微生物群产生的有益代谢产物较少。（d）如果病情持续较长时间，患者将进入慢性炎症阶段，持续的炎症和长期的生态失调导致免疫失衡和黏液层无法愈合。因此，炎症和失调状态持续发生会建立一个慢性炎症循环。
3 影响肠道微生物组成和功能的宿主因素
IBD相关的免疫功能障碍和黏膜炎症可极大地改变区域生态系统，从而影响肠道通透性、粘液含量和成分、粘膜基因表达、功能和细胞含量，以及肠道中的免疫信号。这些变化除了会影响肠道微生物的组成和功能，还会影响微生物成员之间的动态和互作，从而改变健康的宿主-微生物相互作用，促进易感个体免疫激活和炎症发生。在本节中，我们通过最新证据表明宿主因素对肠道微生物群的影响。
3.1 遗传驱动因素和肠道通透性
利用GWAS已经确定了200多种IBD的风险变异，并在IBD发病率和流行率不断上升的西方国家或新兴工业化社会以外的少数民族群体中确定了更多的风险变异。许多IBD基因变异与微生物感知和清除、T细胞分化和维持以及炎症介质的调节有关。在这些风险变异中，免疫调节IL-10细胞因子的突变可促进儿童患者极早患上IBD，这可能是显性遗传，因为患者在出生时肠道菌群获得之前就出现了疾病。类似地，Samp1/Yit小鼠系显示出末端回肠CD样疾病，这主要是由遗传因素驱动的，因为后代在出生时就可能出现这种疾病，此外，存在肠道微生物群后疾病严重程度会增加。相比之下，Il10 KO小鼠成年后会发展成结肠炎，与大多数人类IBD一样，疾病的外显率是可变的，取决于宿主生存条件、饮食和促进疾病的病原体的存在。 健康的黏液层在维持宿主与肠道菌群的共生关系中起着至关重要的作用，黏液层在微生物和肠道上皮之间创造了空间隔离条件，同时也作为一个选择性的过滤器，只允许关键性宿主-微生物相互作用发生，肠道微生物可产生许多重要的小分子和食物来源的营养物质，以此维护适当的宿主免疫、肠道和代谢功能。同时，宿主产生黏液、AMPs和免疫球蛋白，它们不仅能抑制微生物，还能帮助选择、培养和塑造区域肠道微生物群。临床和实验研究都表明肠黏膜屏障功能受损是IBD风险和发展的重要因素，较薄的黏液层使肠道上皮暴露于腔内微生物，从而诱导免疫激活，产生炎症反应，例如，粘蛋白合成基因(如MUC2)的突变与结肠炎的发生有关。Mdr1a缺陷小鼠缺乏肠上皮细胞中正常表达的P-糖蛋白170的多药耐药基因，因此会在大约12周龄时发生自发性结肠炎，此外，在Mdr1a缺陷小鼠中，与明显较薄的黏液层相关的肠黏膜生态失调可在出现粪便生态失调和结肠炎之前检测到。 宿主对微生物防御能力的缺乏也会导致对炎症的易感性增加。与IBD相关的一些基因变异(如NOD2、ATG16L1、CYBB)一直参与自噬和病原体清除，例如，NOD2是微生物源胞壁酰二肽的天然受体，在微生物感知中起着至关重要的作用。NOD2和CYBB的联合缺乏会导致Mucispirillum schaedleri积累，这是一种粘溶性厌氧菌，进而可能引发IBD的发病。
3.2 黏膜免疫球蛋白和抗菌肽
黏膜免疫球蛋白最近被认为与IBD的发生有关。粘膜免疫球蛋白是由B细胞丰富的粘膜诱导部位产生的抗体，在不同类型的粘膜免疫球蛋白中，免疫球蛋白A (IgA)在IBD中的作用研究最为广泛。在动物模型中，选择性富集来自IBD患者IgA结合的粪便细菌可导致更严重的结肠炎，另一项研究表明，不依赖于T细胞和抗原的所谓天然、低亲和力、多反应性的抗体似乎有助于肠道微生物群的形成，尤其是在小肠内。其他研究报道，特异性单克隆IgAs可激活Bacteroides thetaiotaomicron的多糖利用位点，从而促进脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）在上皮粘附。 除IgA外，黏膜免疫球蛋白M、G和D (IgM、IgG和IgD)均有助于肠道内稳态形成。例如，粘膜IgG表现出与微生物选择性结合，此外，在UC患者中，粘膜IgG似乎与肠道巨噬细胞有关，并诱发肠道炎症，但免疫球蛋白与肠道微生物结合的作用仍不清楚。 由特殊的肠上皮细胞分泌的AMPs，包括Paneth细胞，也与肠内稳态、肠道微生物群的调节和IBD的发病机制有关。一些与CD相关的多态基因，包括NOD2、ATG16L、IRGM、XBP-1、TCF7L2和LRP6，与Paneth细胞功能障碍有关。例如，在回肠CD中检测到α-防御素减少，但在UC或结肠CD中没有检测到。最近，Pierre等人报道了PYY，以前被认为是一种参与饱足控制的内分泌肽，在Paneth细胞中表达，表明它可替代AMP的作用。这些研究表明PYY具有抗真菌活性，可选择性地抑制菌丝或白色念珠菌的毒性形式。有趣的是，在CD患者中观察到大量的白色念珠菌，这可能是由于Paneth细胞功能障碍和PYY生产或分泌受损引起的。
3.3 饮食、生活方式和环境因素
西方饮食中饱和脂肪和简单碳水化合物含量高，膳食纤维含量低，再加上其他生活方式的改变，这些可能是导致新兴工业化国家IBD病例迅速增加的原因。饮食是肠道微生物组成和功能的重要和主要贡献者，一项动物研究表明，几代人的低纤维饮食会导致肠道微生物群发生渐进和不可逆的变化，包括多糖消化菌的多样性减少和损失。一项针对IBD观察性研究的荟萃分析表明，吸烟、缺乏母乳喂养、城市生活、污染物和外源性暴露是除饮食外的危险因素。几项研究表明，昼夜节律中断可增加肠道炎症和更严重的CD，此外，肠道微生物群某些成员的昼日产生受影响可能会促进宿主-微生物相互作用的失衡，并有助于IBD的风险和进展。
3.4 生命早期微生物和免疫发育
机体对共生微生物群的免疫耐受发生在生命早期，免疫系统在此期间便对微生物和微生物产物产生了抗原特异性耐受。早期生命微生物组通过提供多种抗原和/或诱导调节性T细胞(Treg)和自然杀伤T细胞(NKTs)维持免疫耐受的正常状态。Il10 KO小鼠在生命早期便出现抗生素诱导的微生态失调，如果免疫系统不能对肠道微生物群的关键成员产生耐受性，就更容易发生自发性结肠炎。在生命早期，在结肠中也会形成杯状细胞相关抗原运输通道，从而促进各种细菌抗原从腔内运输到固有层。抗生素、剖腹产、配方喂养和饮食等因素对生命早期微生物群的干扰会限制其多样性和成熟性，从而损害对重要共生微生物群的免疫耐受，并增加患复杂免疫疾病(如IBD)的风险。这些发现具有重大意义，因为它们提供了旨在干预生命早期微生物群以促进长期健康的措施的新思路，并减少个人在基因上容易罹患与肠道生态失调相关的某些疾病的风险。 除了免疫发育，母体从胎盘转移或母乳产生的抗体可能在生命早期调节免疫稳态中发挥作用，Nod2/Cybb缺陷型小鼠在断奶后可发生自发性结肠炎，因为母体抗体似乎可以减轻后代在断奶前对微生物群的炎症反应，然而，这一现象的机制仍知之甚少。
4 肠道微生物对宿主健康的影响
肠道微生物群的组成和功能被宿主所处环境影响后，会反过来影响宿主的肠道健康，甚至引发疾病。在健康个体中，肠道菌群具有重要的功能，包括营养吸收、免疫调节和屏障维护。肠道微生态失衡，特别是在基因易感的个体中，可以促进疾病的发展。这一观点得到了一项观察研究的支持，即在无菌条件下，基因易感动物很少发生自发性结肠炎。一项研究表明，在将IBD相关的微生物群转移到无菌小鼠的过程中，结肠中Treg和B细胞类转换减少。此外，一系列研究证实微生物衍生的代谢物可直接与宿主免疫信号相互作用，下面几节将重点介绍一些关键性结果。
4.1 病理生物：从共生微生物到机会性病原菌
人们通常将微生物分为共栖和促进健康的微生物或促进疾病的微生物这两种，然而，如果有机会，共生微生物也可以引起宿主-微生物群相互作用失衡，从而促进疾病的发生，这些微生物被称为病原体，因为它们的适应性和功能特性可以在不同的状态之间转换，从而对宿主产生不同的影响。 一项对UC患者结肠袋的纵向研究发现，共生菌群存在低丰度的脆弱拟杆菌菌株，但会在结肠袋炎之前和疾病活跃期间丰度升高，这表明它们可能触发了疾病的发生。另一种拟杆菌被证明会增加被抗生素改变了微生物群的小鼠患结肠炎的发病率。此外，一项以时间序列的研究发现，在疾病活动期间，Ruminococcus gnavus的丰度会短暂增加，在该研究中，作者还在R. gnavus中发现了一种能诱导肿瘤坏死因子α (TNF-α)产生的多聚糖。Bilophila wadsworthia是一种耐胆汁并可减少亚硫酸盐产生的变形菌，随着高饱和脂肪饮食摄入的增加，该菌可促进Il10 KO小鼠结肠炎发生。B. wadsworthia也与人类IBD有关，尽管它经常在健康个体的肠道菌群中被发现。因此，病原体的状态及其在促进疾病方面的作用是高度依赖环境变化的。
4.2 短链脂肪酸产生
短链脂肪酸(SCFAs)是细菌发酵的产物，在维持肠道稳态中起着重要作用，丙酸和乙酸主要由拟杆菌产生，而丁酸主要由厚壁菌产生。SCFAs可作为肠道上皮细胞的碳源，同时也能与G蛋白偶联受体(GPCRs)结合，因此，SCFAs在粘膜愈合、组蛋白去乙酰化和基因表达中发挥重要作用。此外，SCFAs还具有免疫调节活性，包括Treg的发育、细胞因子的产生和抗炎作用。SCFAs还可通过改变生态环境来结合特定的微生物群落成员，从而调节其余的微生物种群。 在不同的SCFAs中，丁酸的功能是被研究最多的。微生物衍生的丁酸盐通过抑制Claudin-2促进IL-10独立的上皮屏障功能，Claudin-2是形成紧密连接蛋白的通道，通常会破坏肠道屏障功能，丁酸也被证明可以诱导巨噬细胞分化和AMP的产生，由于其许多有益的功能，丁酸水平降低往往是生态失调的信号，例如，据报道称，活动性IBD患者的肠道微生物群合成丁酸盐的能力下降。
4.3 次级胆汁酸
胆汁酸是促进脂质消化和吸收的胆汁的重要成分。初级胆汁酸(PBAs)从十二指肠进入肠道，在结肠中被微生物转化为次级胆汁酸(SBAs)，在IBD中，许多因素可以扰乱胆汁酸池和组成，包括吸收不良和减少PBAs转化为SBAs。炎症诱导的肠上皮改变可进一步削弱PBAs和SBAs的再吸收，这些变化增加了艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染的风险，因为这些条件促进艰难梭菌的解吸和毒性特性的激活。 最近的研究表明，微生物产生的SBAs在T细胞分化中发挥重要作用。一项研究发现，SBAs可调节RORγ调控的Treg群体，而破坏微生物胆汁酸代谢途径则会减少该Treg群体。另一项研究筛选了一个胆汁酸代谢物库，鉴定出两种功能不同的胆汁酸衍生物：可抑制Th17细胞分化的3-oxo-LCA和促进Treg分化的isoallo LCA，这一观察结果在体内实验中得到了证实。这些发现表明，微生物代谢物在调节宿主免疫反应的稳态中具有重要作用。 最近一项关于UC和FAP患者回肠袋的研究报告显示，微生物胆汁酸转化基因丰度降低，石胆酸和去氧胆酸水平降低。在进一步的动物模型中发现，使用这些胆汁酸可以通过激活TGR5受体减轻DSS诱导的结肠炎。
4.4 芳香族氨基酸分解产物
微生物来源的芳香氨基酸可能在免疫激活、肠上皮屏障功能、促进抗炎或抗氧化条件中发挥重要作用。这些代谢物，通常是吲哚衍生的化合物，是由不同种类的微生物在分解色氨酸或其他芳香氨基酸时产生的，而微生物衍生的氨基酸分解物进入体循环后可与宿主受体相互作用。IBD患者血清色氨酸和色氨酸代谢产物水平降低，尤其是CD患者。此外，IBD患者还表现出色氨酸利用能力下降。微生物来源的色氨酸分解代谢物通过激活芳香烃受体(AHR)或孕烷X受体作为宿主信号分子，AHR在肠道上皮中高度表达，并可能促进参与维持屏障完整性和免疫细胞分化相关的基因表达。激活AHR的配体包括多种色氨酸代谢物，如吲哚丙烯酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醇、吲哚-3-丙酮酸和吲哚-3-醛。在动物模型中，色氨酸分解代谢受损的移植微生物群增加了受体结肠炎和炎症的易感性，添加色氨酸及其代谢物后似乎可以降低小鼠结肠炎的严重程度，这增加了色氨酸对炎症性肠病具有治疗潜力的可能性。 最近的两项研究发现，来自肠道菌群的代谢物具有人类GPCR配体的功能，GPCRs是免疫和炎症反应以及维持肠道屏障功能的关键信号分子，其功能障碍似乎与IBD的发病机制有关。
4.5 鞘脂类
鞘脂是由宿主和微生物产生的一类分子，通常在IBD和非IBD受试者之间表达有所不同。宿主来源的鞘脂是调节炎症和免疫的重要信号分子，并与IBD发病机制有关。但鞘脂也可以由肠道微生物产生，并调节宿主的免疫反应。例如，拟杆菌产生的鞘脂可以抑制不变NKTs的增殖，并防止化学诱导性结肠炎发生。IBD患者表现出细菌源性鞘脂生成减少，这可以通过宿主源性鞘脂的增加得到补偿。在小鼠模型中，缺乏微生物衍生的鞘脂会导致肠道炎症和宿主神经酰胺池的改变。
5 基于微生物治疗和诊断IBD的研究进展
尽管实验技术得以快速发展，但对IBD微生物基础的概念和机制的认识尚不完全，因此目前存在开发基于微生物组的新型生物疗法的挑战。目前UC和CD的药物治疗主要是抑制宿主炎症，包括氨基水杨酸盐、糖皮质激素、Janus激酶抑制剂，以及抗TNFα、IL-12/23或整合素的单克隆抗体。这些治疗主要的局限性包括对最初治疗的低反应率，以及随着时间的推移，治疗在最初低敏感的患者中进一步失去反应。目前正在积极探索针对IBD的基于微生物群落的干预措施，但到目前为止，这些措施的前景仍未实现。提出的IBD微生物疗法包括粪便微生物菌群移植(FMT)、益生菌、合生元、益生元和后生元。这些方法的基本原则是在IBD患者中引入或促进潜在的有益微生物，在一些临床试验中，FMT似乎对UC患者有效，然而，它的长期效应仍然未知。到目前为止，临床试验还没有证据表明商业益生菌治疗IBD的疗效。此外，对IBD进行了一些饮食干预临床试验，但疗效并不乐观。尽管微生物疗法仍处于早期阶段，但正在进行的研究和临床试验似乎表明，遵循微生物疗法可能是开发有效的IBD治疗方法的最富有成效的方法。
未来展望
尽管最近我们对肠道菌群在IBD中作用的理解取得了一定进展，但在开发基于微生物的有效疗法仍然存在一些障碍。研究人员必须首先确定是否需要移植微生物来实现持续的治疗效果，如果是，哪些微生物最适合实现这一目的。考虑到肠道微生物群的显著个体间差异，基于微生物的干预很可能需要高度个性化的治疗。此外，干预的时机也很重要。一方面，如果在IBD发病之前就出现了促进疾病的肠道菌群，那么在这个早期阶段进行干预是很重要的，可以重新平衡肠道菌群来降低患病风险或实现持续缓解。另一方面，实验研究表明，在免疫发育窗口期之后引入生命早期微生物群的关键菌群并不能降低发生结肠炎的风险。因此，基于微生物的干预的时机和精度将是开发下一代生物疗法需要解决的关键问题。
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