Nature｜病原微生物通过调控线虫信息素反应影响宿主社会行为

在进化过程中，包括人类在内的大多数宿主动物在面对致病微生物和寄生虫侵袭时展现出了各种适应性反应，包括交配、聚集、攻击、交流等社会行为的改变，这些改变会影响动物个体的抵抗力和繁殖力，最终促进物种的环境适应性与进化。2023年1月4日，哈佛大学演化生物学系与脑科学中心Yun Zhang教授团队的吴太红博士与葛明海博士等研究人员在Nature杂志上发表了题为Pathogenic bacteria modulate pheromone response to promote mating的研究论文，通过模式动物秀丽线虫向我们揭示了病原微生物改变宿主线虫社会性行为的神经机制。作者发现当成年雌雄同体线虫暴露于致病微生物PA14时，PA14可以通过诱导化学感受器STR-44的表达来调节线虫对信息素的感觉反应，从而促进其与雄性交配。

吴太红等人此前在Neuron杂志上发表过信息素调控线虫学习行为的分子与神经机制的相关文章^[1]，雌雄同体线虫会分泌混合的蛔甙信息素，能够加快其对食物的摄取以及增强对病原菌的抵抗力。正常情况下，成年雌雄同体线虫会躲避信息素，从而减少聚集，调整种群密度。那么病原微生物铜绿假单胞菌（PA14）预处理是否会改变线虫感受信息素的能力，从而影响其社会性行为？

研究人员将线虫暴露于PA14中4-6小时后发现，线虫对信息素躲避率降低甚至产生趋向性（图1），且这一过程由AWA嗅觉神经元直接介导。AWA嗅觉神经元通常不被蛔甙信息素激活，然而暴露于PA14会使AWA神经元对信息素产生强烈反应^[2]。同时，在其他几种细菌菌株的暴露实验中可以发现，非致病性的大肠杆菌HB101等菌株不会诱导AWA神经元的信息素反应，而致病的马氏沙雷氏菌ACTT13880则表现出与PA14相似的诱导结果。这说明菌株的致病性与AWA神经元的表达间存在关联性。

图1  病原菌PA14处理4-6小时后线虫对信息素的回避率

为了确定调节AWA神经元内信息素反应的化学受体，作者运用单神经元转录组高通量测序技术，检查了57个分别在PA14、PA14毒力减弱突变株PA14-gacA(-)及OP50暴露中表现出不同表达水平的基因，发现其中唯一的GPCR受体STR-44。在这一实验过程中，作者使用了上源生科构建的两株线虫——GFP插入线虫株str-44(syb5943)及基因敲除线虫株str-44(syb4262)来验证str-44的表达（图2）。结果证明PA14能够诱导str-44在AWA神经元中的表达，这也说明STR-44是AWA神经元介导信息素感受的信息素受体。

图2  PA14及PA14-gaca(-)诱导了str-44在AWA中的表达

生物体内的调控机制是复杂多元的。此前的研究有提到，AWA神经元通过TRPV通道OSM-9和OCR-2来介导线虫对有吸引力气味的反应^[3]，其中ocr-2能够调控病原体诱导的str-44的表达。作者在研究过程中也发现，病原体PA14暴露能够增加zip-5在AWA神经元中的表达，并促进转录因子ZIP-5与信息素受体STR-44的关联，从而导致str-44表达量的增加。组蛋白修饰对基因表达的调控有类似DNA遗传密码的调控作用，对此作者也观察到H3K27去甲基化酶JMJD-3.1和H3K4甲基转移酶SET-2在AWA神经元中能够介导病原体诱导的str-44表达和信息素反应。病原体诱导的信息素反应的变化最终会改变线虫的交配行为，对信息素回避反应的抑制会促进雌雄同体线虫与雄虫的交配，与自交相比，异交能通过重组产生新的基因型，可以促进线虫的遗传多样性（图3）。

图3  病原体诱导调制信息素反应以促进交配的模型

研究结果揭示了病原体诱导对生物社会行为影响的内在机制，该机制在促进生物遗传多样性和动物的环境适应性上有着不可轻视的作用。除了影响交配外，病原体暴露还强烈影响宿主动物的其他社会行为，未来的研究可以着手于检验其他社会行为是否通过类似的途径受到病原体应激的调节。

恭

贺

发

文

在篇末，要恭喜我们的客户Yun Zhang教授团队在新年的伊始再次发表了一篇高水平的论文，这也是上源构建的线虫本年度在Nature上的首次亮相，借此祝大家新的一年频出成果，多发论文。天地风霜尽，乾坤气象和。2023年我们也会继续砥砺前行，为科研工作者提供更好的服务，前途似海，我们来日方长。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05561-9

参考文献

1. Wu T, Duan F, Yang W, et al. Pheromones modulate learning by regulating the balanced signals of two insulin-like peptides[J]. Neuron, 2019, 104(6): 1095-1109. e5.

2. Larsch J, Flavell S W, Liu Q, et al. A circuit for gradient climbing in C. elegans chemotaxis[J]. Cell reports, 2015, 12(11): 1748-1760.

3. Bargmann, C.I. Chemosensation in C. elegans (October 25, 2006), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.123.1, http://www.wormbook.org.